転写因子ＮＦ－Ｙを介した新たな神経維持・変性機構の解明

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111553
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 山中 智行 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (00381575)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 転写因子 / 神経変性 / NF-Y / ユビキチン / 小胞体

Research Abstract

NF-Yは、NF-YA, -YB, -YCの3者複合体からなる転写因子であり、プロモーター領域のCCAATモチーフに結合し、遺伝子発現を制御している。そのノックアウトマウス・繊維芽細胞を用いた解析から、NF-Yが細胞周期制御を介した細胞増殖に必須であること、その活性は非分裂細胞へと分化する際に消失することが知られている。一方で、最近我々は、NF-Yが分化した非分裂の神経細胞でも活性があること、また、神経変性疾患であるハンチントン病で、その活性が低下することを明らかとした。これらのことから、NF-Yは分化した神経細胞でも、その維持・機能になんらかの役割を担っていると期待される。
本研究ではNF-YAの脳神経細胞特異的ノックアウトが、グリオーシスを伴う神経脱落を引き起こし、マウス脳重・体重減少、寿命短縮といった症状を誘発することを明らかとした。興味深いことに、変性神経細胞では、膜タンパク質の不溶化しユビキチンやp62と共に小胞体に蓄積すること、また小胞体自体も異常に増加していることが確認された。また、クロマチン免疫沈降－DNA microarray（ChIP-chip）により、小胞体シャペロンであるGrp94等が同定され、これらが小胞体構造変化に関わっていることが示唆された。以上のことから、NF-Yが神経細胞の生存に必須であることが明らかとなると共に、その欠損が異常タンパク質の蓄積や小胞体構造異常を伴う特徴的な神経変性病態を引き起こすことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Large-scale RNA interference screening in mammalian cells identifies novel regulators of mutant huntingtin aggregation. (2014)
  • Author(s): Yamanaka T, Wong HK, Tosaki A, Bauer PO, Wada K, Kurosawa M, Shimogori T, Hattori N, Nukina N.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9 Issue: 4 Pages: e93891-e93891
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093891
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] NF-Y inactivation causes atypical neurodegeneration characterized by ubiquitin and p62 accumulation and endoplasmic reticulum disorganization (2014)
  • Author(s): Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Matsumoto, G., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, S.N., Shimogori, T., Hattori, N. & Nukina, N.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3354-3354
  • DOI: 10.1038/ncomms4354
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of aPKClambda in differentiated neurons disrupts the polarity complex but does not induce obvious neuronal loss or disorientation in mouse brains (2013)
  • Author(s): Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Akimoto, K., Hirose, T., Ohno, S., Hattori, N. & Nukina, N.
  • Journal Title: PloS one Volume: 8 Issue: 12 Pages: e84036-e84036
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0084036
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 転写因子NF-Yの機能破壊はユビキチン・p62の蓄積、小胞体異常を伴う神経変性を誘導する (2014)
  • Author(s): 山中智行、戸崎麻子、黒澤大、松本弦、小池正人、内山安男、Sankar N. Maity、下郡智美、服部信孝、貫名信行
  • Organizer: 第134回日本薬学会
  • Place of Presentation: 熊本大学
• [Presentation] Depletion of aPKCλ in mouse differentiated neurons disrupts the polarity protein complex but does not induce cell degeneration or brain structural disorganization (2013)
  • Author(s): 山中智行、戸崎麻子、黒沢大、秋本和憲、廣瀬智威、大野茂男、服部信孝、貫名信行
  • Organizer: 包括脳ネットワーク 夏のワークショップ 2013
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] Role of NF-Y transcription factor in neuronal cell maintenance and chaperone gene expression (2012)
  • Author(s): Yamanaka T, Tosaki A, Kurosawa M, Koike M, Uchiyama Y. Maity SN, Nukina N
  • Organizer: EMBO EMBL conference
  • Place of Presentation: Heidelberg, Germany
  • Year and Date: 2012-09-19