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ストレス条件下における選択的オートファジーの制御機構

Publicly Offered Research

Project AreaBrain Environment
Project/Area Number 24111554
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

松本 弦  独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (50415303)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Keywords選択的オートファジー / マイトファジー / p62 / リン酸化
Research Abstract

選択的オートファジーシステムにおいて、p62 タンパク質はオートファゴソームに基質特異性を与える
主要なアダプタータンパク質である。定常状態において、p62は恒常的にS403のリン酸化と脱リン酸化を受けている。S403リン酸化型p62は優先的に恒常性のオートファジーで分解されている。本研究では、そのリン酸化過程もまたストレスにより誘導されることを見いだした。機能不全を起こしたミトコンドリアは細胞毒性を持つため、選択的オートフ ァジーにより迅速に分解されるが、機能障害を持ったミトコンドリアがオートファジーで分解されるためには p62 の S403 リン酸化が必須である。PINK1/Parkin依存性マイトファジーにおけるp62のリン酸化状態を経時的に調べ、p62リン酸化によるマイトファジー制御機構を明らかにした。脱共役剤CCCP処理によりミトコンドリアの膜電位を消失させると、S403リン酸化型p62が一過性に増加し、リン酸化p62を含むミトコンドリアのみがオートファゴソームで包まれることを見いだした。また、p62のリン酸化の抑制によりミトコンドリアのオートファゴソームへの取り込みが減少することとなどから、p62のS403リン酸化が選択的オートファジーに必須であることを実証した。さらに、S403 リン酸化をうけていない p62 は、逆にポリユビキチン鎖を付加されたミトコンドリアを凝集させることも明らかにした。このp62のリン酸化による傷害ミトコンドリアの除去機構は、感染細菌のオートファジーによる除去機構であるゼノファジーと同様の機構を使っていることも見いだし、マイトファジーとゼノファジーにおける基質のオートファゴソームへの取り込みは同一の分子機構を経ていることを示唆した。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2014 2013 2012

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] NF-Y inactivation causes atypical neurodegeneration characterized by ubiquitin and p62 accumulation and endoplasmic reticulum disorganization2014

    • Author(s)
      Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Matsumoto, G., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, S.N., Shimogori, T., Hattori, N. & Nukina, N.
    • Journal Title

      Nat. Commun.

      Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3354-3354

    • DOI

      10.1038/ncomms4354

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dysregulation of the Proteasome Enhances the Toxicity of ALS-linked Mutant SOD12014

    • Author(s)
      Kitamura, A., Inada, N., Kubota, H., Matsumoto, G., Kinjo, M., Morimoto, R.I., Nagata, K
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 3 Issue: 3 Pages: 209-224

    • DOI

      10.1111/gtc.12125

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] p62のリン酸化とオートファジー2013

    • Author(s)
      松本 弦、貫名信行
    • Journal Title

      Annual Review 2013 神経, 編集:鈴木則宏、祖父江元、荒木信夫、宇川義一、川原信隆

      Volume: 1 Pages: 29-36

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Journal Article] ROCK-phosphorylated vimentin modifies mutant huntingtin aggregation via sequestration of IRBIT2012

    • Author(s)
      Bauer PO
    • Journal Title

      Molecular Neurodegeneration

      Volume: 7(1) Issue: 1 Pages: 43-43

    • DOI

      10.1186/1750-1326-7-43

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 選択的オートファジーによるユビキチン化タンパク質の処理機構2012

    • Author(s)
      松本 弦、貫名信行
    • Journal Title

      生体の科学 細胞の分子構造と機能ー核以外の細胞小器官

      Volume: 63 Pages: 490-491

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Journal Article] p62のリン酸化と選択的オートファジー2012

    • Author(s)
      松本 弦、貫名信行
    • Journal Title

      BIO Clinica 「神経筋疾患の分子標的治療開発」の各論

      Volume: 27 Pages: 18-22

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] p62タンパク質のリン酸化による選択的オートファジーの制御2013

    • Author(s)
      松本 弦
    • Organizer
      第65回 細胞生物学会「プロテオスタシス:細胞内タンパク質の恒常性」
    • Place of Presentation
      名古屋市
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] p62のリン酸化による選択的オートファジーの分子機構2013

    • Author(s)
      松本 弦
    • Organizer
      第7回オートファジー研究会
    • Place of Presentation
      静岡県掛川市
    • Related Report
      2013 Annual Research Report

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Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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