新規レビー小体型認知症モデルマウスを用いたワクチン療法の開発

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111555
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 橋本 款 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (50189502)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥8,190,000 (Direct Cost: ¥6,300,000、Indirect Cost: ¥1,890,000); Fiscal Year 2013: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2012: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: パーキンソン病 / シヌクレイン / ワクチン / アディポネクチン / 蛋白凝集

Research Abstract

近年、アルツハイマー病だけでなくパーキンソン病やハンチントン病など神経変性疾患の治療全般において早期治療の重要性が指摘されている。この意味でワクチン療法などの新しい治療法も考えていく必要があると思われる。我々は、カロリー制限や運動などが、肥満、糖尿病や動脈硬化などのメタボリック症候群だけではなく、神経変性疾患においても予防的に働くことが示され、さらにII型糖尿病が、アルツハイマー病だけでなくパーキンソン病においても発症や進行に対する危険因子になることが明らかになってきた（Cereda et al. Neurology 2013）ことに注目し、脂肪組織から分泌されて、メタボリック症候群の病態に対して抑制的に働くことで知られるアディポネクチン（APN）が神経変性過程においても抑制的に働きうるのではではないかと推測した。我々は、この仮説を証明するために、αシヌクレインを発現させた神経芽細胞に対するAPNの添加実験、及びαシヌクレイントランスジェニックマウスに対するAPNの投与実験をおこない、いずれのシヌクレイノパチーモデルにおいてもAPNがαシヌクレインの凝集の抑制を含むいくつかの抗神経変性作用を有することを観察した。引き続き、網羅的なメタボローム解析をおこなった結果、いずれのシヌクレイノパチーモデルにおいても共通して、特定の代謝物がAPNの抗神経変性作用に関与する可能性が考えられた。これらの結果は、脳と脂肪組織との間のcross-talk/feed backが食欲やエネルギーバランスなどの生理的制御を超えて、神経変性という病的状態下においても重要な役割を担うことを強く示唆している。今後、APNやそのメタボローム標的物によるパーキンソン病治療の可能性が考えられるだろう(Sekiyama et al, 投稿中）。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Dual effects of βsynuclein in the pathogenesis of Parkinson's disease (2013)
  • Author(s): Akio Sekigawa, Kazunari Sekiyama, Masayo Fujita, Yoshiki Takamatsu, Albert R. La Spada, Elizer Masliah, Makoto Hashimoto
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 7 Issue: 2 Pages: 306-306
  • DOI: 10.1002/ana.23936
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diversity of mitochondrial pathology in a mouse model of axonal degeneration in synucleinopathies (2013)
  • Author(s): Sekigawa A
  • Journal Title: Oxid Med Cell Longev. Volume: 2013 Pages: 817807-817807
  • DOI: 10.1155/2013/817807
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biomarkers for the diagnosis and management of Parkinson's disease (2013)
  • Author(s): Waragai M, Sekiyama K, Fujita M, Tokuda T, Hashimoto M
  • Journal Title: Expert Opin Med Diagn Volume: 7 Issue: 1 Pages: 71-83
  • DOI: 10.1517/17530059.2013.733694
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible Alterations in β-Synuclein, the Non-Amyloidogenic Homologue of α-Synuclein, during Progression of Sporadic α-Synucleinopathies. (2012)
  • Author(s): Fujita M
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 13 (9) Issue: 9 Pages: 11584-11592
  • DOI: 10.3390/ijms130911584
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct mechanisms of axonal globule formation in mice expressing human wild type α-synuclein or dementia with Lewy bodies-linked P123H β-synuclein. (2012)
  • Author(s): Sekigawa A
  • Journal Title: Mol Brain. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 34-34
  • DOI: 10.1186/1756-6606-5-34
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ibuprofen ameliorates protein aggregation and astrocytic gliosis, but not cognitive dysfunction, in a transgenic mouse expressing dementia with Lewy bodies-linked P123H b-synuclein (2012)
  • Author(s): S ekiyama K, Fujita M, Sekigawa A, Takamatsu Y, Waragai M, Takenouchi T, Sugama S, Hashimoto M
  • Journal Title: Neurosci Lett Volume: 515(1) Issue: 1 Pages: 97-101
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.03.037
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The anti-diabetic hormone, adiponectin, has protective effect on the pathogenesis of in vitro and in vivo models of α-synucleinopathies. (2013)
  • Author(s): Sekiyama K, Fujita M, Sekigawa A, Takamatsu Y, Hashimoto M.
  • Organizer: Neuroscinence 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention center USA
• [Presentation] シヌクレイノパチー病態におけるアディポネクチンの治療効果について. (2013)
  • Author(s): 関山 一成, 藤田 雅代, 高松 芳樹, 橋本 款.
  • Organizer: 第３６回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
• [Presentation] レビー小体型認知症で同定された変異型β シヌクレイン(P123H, V70M) を導入したショウジョウバエの解析. (2013)
  • Author(s): 高松 芳樹，関川 明生，堀内 純二郎，関山 一成，藤田 雅代，児玉 亨，齋藤 実，橋本 款.
  • Organizer: 第３６回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
• [Presentation] レビー小体型認知症で同定された変異型βシヌクレインを導入したトランスジェニックフライの解析 (2012)
  • Author(s): 高松芳樹
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-12
• [Presentation] シヌクレイノパチーの病態におけるアディポネクチンの役割 (2012)
  • Author(s): 関山一成
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Presentation] “Mechanism of axonal globule formation in a mouse model of α-synucleinopathy is distinct from that in a mouse model of β-synucleinopathy” (2012)
  • Author(s): 関川明生
  • Organizer: 第53回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2012-06-30
• [Presentation] エルドバ誘発性ジスキネジアと大脳基底核におけるシヌクレイン病理の関連性 (2012)
  • Author(s): 橋本款
  • Organizer: 第54回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-06-29
  • Invited
• [Book] 「遺伝子治療・診断の最先端技術と新しい医薬品・診断薬の開発」 (2014)
  • Author(s): 高松 芳樹,関山 一成, 橋本 款.
  • Publisher: 技術情報協会
• [Book] Ibuprofen: Clinical Pharmacology, Medical Uses and Adverse Effects. (2013)
  • Author(s): Sekiyama K, Fujita M, Sekigawa A, Takamatsu Y, Hashimoto M.
  • Publisher: InTech
• [Book] Emerging Drugs and Targets for Parkinson's Disease. (2013)
  • Author(s): Takenouchi T, Sekiyama K, Fujita M, Sugama S, Iwamaru Y, Kitani H, Hashimoto M.
  • Publisher: The Royal Society of Chemistry
• [Book] αシヌクレインの生理作用. (2013)
  • Author(s): 関山 一成, 高松 芳樹, 橋本 款.
  • Publisher: 医学のあゆみ
• [Book] Perspective on the Role of beta-synuclein in the pathogenesis of alpha-synucleinopathies. (2012)
  • Author(s): Fujita M
  • Publisher: Nova Science Publishers: New York
• [Patent(Industrial Property Rights)] METHOD FOR TREATING AND/OR PREVENTING NEURODEGENERATIVE DISEASE BY ADIPONECTIN RECEPTOR AGONIST (2012)
  • Inventor(s): 橋本 款、関山 一成、高松 芳樹、藤田 雅代、関川 明生
  • Industrial Property Rights Holder: 橋本 款、関山 一成、高松 芳樹、藤田 雅代、関川 明生
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2012-08-20
  • Overseas