軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究

• Project Area: Brain Environment
• Project/Area Number: 24111559
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 若月 修二 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (00378887)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: 神経科学 / 軸索変性 / ユビキチンプロテアソームシステム / オートファジー / タンパク質分解 / リン酸化反応 / ユビキチンプロテアソーム / 神経変性疾患 / リン酸化シグナル

Research Abstract

軸索変性はアルツハイマー病，パーキンソン病などの神経変性疾患に共通する所見であり，その制御機構を明らかにすることは疾患の抑制，さらには治療方法の開発に重要な意味をもつものと考えられる．研究代表者はこれまでに，セリン・スレオニンキナーゼであるAKTがユビキチンリガーゼZNRF1を介しプロテアソームに依存的に分解されて軸索から消失することが，軸索変性を促進する主要なシグナルカスケードであることを明らかにした．本研究では，このシグナルカスケードを研究対象として軸索変性を分子細胞生物学的に理解し，これを制御する方法論を確立することによって，その成果を治療薬の開発などの前臨床段階の研究へ発展させることを目的として開始された．
本研究により，主に以下の成果が得られた．① 細胞内レドックスを介したZNRF1自身のリン酸化によりそのユビキチンリガーゼ活性が亢進する．② ZNRF1を介する細胞内シグナルの抑制が6-ヒドロキシドパミン投与モデルなどの酸化ストレスにより誘発される神経変性を培養レベル，動物個体レベルで阻止する．
これらの成果からZNRF1を起点とした「軸索変性の分子メカニズム」の分子実体が概ね明らかとなり，神経変性疾患の動物個体モデルを対象とした治療的アプローチへ発展させる手がかりを得た．この他，ナトリウムイオン・プロトン交換輸送体が神経細胞の基底レベルのオートファジー制御に関与し，同交換輸送体ファミリーの活性を亢進させることによりポリグルタミン凝集形成を抑制できること，また，末梢神経再生過程において，代謝型グルタミン酸受容体シグナルがシュワン細胞の増殖，分化の制御に関与すること，グリア増殖因子に応答したシュワン細胞の細胞遊走がインテグリンalpha5beta1-ErbB-FAK複合体を介する細胞内シグナルにより制御されることなどの成果を論文にまとめ発表した．

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Neureglin-1/Glial Growth Factor stimulates Schwann Cell Migration by including the α5β1 integrin-ErbB2-Focal Adhesion Kinase Complex Formation. (2014)
  • Author(s): Wakatsuki, S., Araki, T., Sehara-Fujisawa, A..
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 19(1) Issue: 1 Pages: 66-77
  • DOI: 10.1111/gtc.12108
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Na+/H+ exchangers induce autophagy in neurons and inhibit polyglutamine-induced aggregate formation (2013)
  • Author(s): Togashi K., Wakatsuki S., Furuno A., Tokunaga S., Nagai Y., Araki T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8(11) Issue: 11 Pages: e81313-e81313
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0081313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ユビキチン・プロテアソーム系によって制御される軸索変性の分子メカニズム (2012)
  • Author(s): 若月修二，荒木敏之
  • Journal Title: 生化学 Volume: 84 Pages: 463-471
  • NAID: 10030809568
• [Presentation] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究 (2013)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 新学術領域研究「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」班会議
  • Place of Presentation: 京都大学医学部芝蘭会館・稲盛ホール（京都市）
  • Year and Date: 2013-01-16
• [Presentation] 神経変性におけるオートファジー誘導の分子メカニズム (2013)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 第7回オートファジー研究会
  • Place of Presentation: ヤマハリゾートつま恋・掛川（静岡）
• [Presentation] 糖化タンパク質が関与する末梢神経ミエリン化調節機構の解明 (2013)
  • Author(s): 萩原裕子，齋藤文典，若月修二，荒木敏之
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド・神戸（兵庫）
• [Presentation] 糖化タンパク質が関与する末梢神経ミエリン化調節機構の解明と脱髄性疾患への治療応用 (2012)
  • Author(s): 萩原裕子，齋藤文典，若月修二，荒木敏之
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡市）
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] 代謝型グルタミン酸受容体を介したシュワン細胞の増殖・分化制御機構 (2012)
  • Author(s): 齋藤文典，若月修二，荒木敏之
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡市）
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] 軸索変性過程におけるチロシンキナーゼJAKの機能解析 (2012)
  • Author(s): 山﨑昴彦，若月修二，荒木敏之
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（福岡市）
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] Role of ubiquitin proteasome system in axon degeneration: ZNRF1 E3 ubiquitin ligase promotes Wallerian degeneration by degrading AKT to induce GSK3B-dependent CRMP2 phosphorylation. (2012)
  • Author(s): Wakatsuki S and Araki T
  • Organizer: Neurodegenerative diseases conference in Cold Spring Harbor Laboratory
  • Place of Presentation: Cold spring harbor laboratory（ニューヨーク・アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2012-11-27
• [Presentation] Roles of ubiquitin proteasome system in axon degeneration. (2012)
  • Author(s): Wakatsuki, S
  • Organizer: Joint Symposium of Max Planck Institute of Psychiatry and National Institute of Neurology and Psychiatry.
  • Place of Presentation: Castle Ringberg（ミュンヘン・ドイツ連邦共和国）
  • Year and Date: 2012-10-04
  • Invited
• [Presentation] Mechanism of axonal degeneration and its possible therapeutic application against neurological disorders. (2012)
  • Author(s): Araki T and Wakatsuki S
  • Organizer: 第55回日本神経化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（神戸市）
  • Year and Date: 2012-09-29
• [Presentation] 軸索変性の分子細胞生物学的解析とその治療応用に関する研究 (2012)
  • Author(s): 若月修二
  • Organizer: 新学術領域研究「脳内環境：恒常性維持機構とその破綻」班会議
  • Place of Presentation: TKPガーデンシティ仙台（仙台市）
  • Year and Date: 2012-07-23
• [Presentation] GSK3B Activity Affects Mitochondrial Functions and Autophagy during Wallerian Degeneration.
  • Author(s): Toshiyuki Araki and Shuji Wakatsuki
  • Organizer: International Symposium on Mitochondria 2013/The 13th Conference of Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine
  • Place of Presentation: 六本木アカデミーヒルズ49・東京
• [Presentation] GSK3Bが制御する軸索変性の分子メカニズムとミトコンドリア機能
  • Author(s): 若月修二，荒木敏之
  • Organizer: 第86回日本生化学会年会シンポジウム「ミトコンドリア新機能と破綻による疾患」
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜・横浜（神奈川）
• [Remarks] 神経軸索変性を制御する新しい分子メカニズムを解明
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r5/achivement/201111_2.html