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癌抑制遺伝子産物APCが関わる上皮管腔形成機構とその破綻による癌発症機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaRegulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
Project/Area Number 24112506
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

川崎 善博  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (10376642)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥13,910,000 (Direct Cost: ¥10,700,000、Indirect Cost: ¥3,210,000)
Fiscal Year 2013: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Fiscal Year 2012: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
KeywordsAPC
Research Abstract

癌抑制遺伝子APCの異常によるWntシグナルの恒常的活性化は、大腸癌発症の最も重要な原因の一つであると考えられています。我々は、APC結合新規蛋白質としてRac1/Cdc42特異的GEF(guanine nucleotide exchange factor)分子であるAsefを見出し、APCがAsefを活性化することで、細胞接着・細胞運動を制御していることを明らかにしてきました。本研究では、これまでの研究内容をさらに発展させ、以下のことを突き止めました。即ち、(1)ほとんどの大腸癌でAsefの発現は亢進していること、およびその発現亢進はNotch3経路の活性化に依存していること、(2)miR-1がNotch3 mRNAの3’-UTRに結合することでNotch3の発現を抑制し、Notch3/Asefの上流因子として働いていること、(3)下流因子を用いた機能的レスキュー実験によって、miR-1/Notch3/Asef経路は大腸癌細胞の運動能亢進に重要であること(PLoS One, 2013)、等を突き止めました。これまでに得られている知見と考え合わせると、Asefは癌治療薬の有望なターゲットに成り得ると期待されます。さらに、血管内皮細胞のNotch ligand (DLL4)による大腸癌細胞のNotch3/Asef経路活性化が大腸癌細胞の運動能亢進に重要であることを見出しました。癌細胞とそれを取り巻く微小環境との相互作用は癌の発生や進展に深く関与していることが知られています。その為、癌の微小環境の重要な構成要素である血管(血管内皮細胞)によって癌細胞のNotch3/Asef経路が活性化することは、大腸癌細胞の振る舞いに大きな影響を与えている可能性が示唆されました。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2014 2013 2012

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] The miR-363-GATA6-Lgr5 pathway is critical for colorectal tumorigenesis2014

    • Author(s)
      Tsuji S
    • Journal Title

      Nat. Commun.

      Volume: 5 Issue: 1 Pages: 3150-3150

    • DOI

      10.1038/ncomms4150

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The miR-1-NOTCH3-Asef Pathway Is Important for Colorectal Tumor Cell Migration2013

    • Author(s)
      Shiori Furukawa,Yoshihiro Kawasaki, Masaya Miyamoto, Masaya Hiyoshi,Joji Kitayama, Tetsu Akiyama
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 8 Issue: 11 Pages: e80609-e80609

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0080609

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differences in the localization of the APC-Asef/Asef2 complex between APC wild-type and mutant cells2013

    • Author(s)
      Yoshihiro Kawasaki, Shiori Furukawa, Rina Sato, Tetsu Akiyama
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 8 Issue: 8 Pages: 1135-1138

    • DOI

      10.1111/cas.12180

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The role of miR-363-GATA6-Lgr5 pathway in colorectal tumorigenesis2013

    • Author(s)
      川崎 善博
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] miR-1-Notch3-Asef経路は大腸癌細胞の運動能亢進に重要である2012

    • Author(s)
      川崎善博
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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