管形成過程における紡錘体配向の変換機構

• Project Area: Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
• Project/Area Number: 24112510
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 松本 邦弘 名古屋大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (70116375)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥14,040,000 (Direct Cost: ¥10,800,000、Indirect Cost: ¥3,240,000); Fiscal Year 2013: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2012: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
• Keywords: 遺伝学 / 遺伝子 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 発達・分化 / 発生・分化

Research Abstract

上皮管腔組織は、様々な形態の器官を構成している。これらの器官は、極性を持った上皮細胞が協調した配向性を持つことで構築される。これまでの研究から、細胞の配向性決定には紡錘体配向制御を介した細胞分裂面の配向が重要であることが知られている。昨年度までの解析から、ROCOファミリーキナーゼLRRK1が、M期キナーゼPLK1の下流で紡錘体配向制御に機能していることを明らかにしていた。（１）LRRK1をノックダウンした細胞や、PLK1の活性を阻害した細胞では、紡錘体の配向が異常になること、（２）PLK1はPolo-boxドメインを介してLRRK1と結合し、LRRK1のSer-1790をリン酸化すること、（３）PLK1によるLRRK1のリン酸化が紡錘体配向制御に重要なこと、がわかっていた。
今年度の解析から、PLK1によるLRRK1のリン酸化は、中心体でLRRK1が活性化するのに必須であることがわかった。また別のM期キナーゼCDK1が、LRRK1のキナーゼドメインに存在するThr-1400をリン酸化することで、その活性を制御していることも明らかとなった。さらに、中心体で活性化したLRRK1は、ショウジョウバエCentrosominのヒトホモログCDK5RAP2と結合し、これをリン酸化することで、中心体成熟に機能していることも明らかとなった。LRRK1をノックダウンしたイヌ腎臓尿細管上皮（MDCK）細胞を３次元培養すると、嚢胞形成が異常になる。MDCK細胞の嚢胞形成過程は、生体の管腔組織形成の初期段階と非常に良く相関していることが知られている。このことから、LRRK1はM期紡錘体の配向を制御することで細胞の分裂面をコントロールし、上皮形成に重要な役割を果たしていることが強く示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TAK1 kinase switches cell fate from apoptosis to necrosis following TNF stimulation (2014)
  • Author(s): Morioka, S., Broglie, P., Omori, E., Ikeda, Y., Takaesu, G. Matsumoto, K., and Ninomiya-Tsuji, J.
  • Journal Title: J, Cell. Biol. Volume: 204 Issue: 4 Pages: 607-623
  • DOI: 10.1083/jcb.201305070
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Morioka S, Inagaki M, Komatsu Y, Mishina Y, Matsumoto K, Ninomiya-Tsuji J (2012)
  • Author(s): Morioka S, Inagaki M, Komatsu Y, Mishina Y, Matsumoto K, Ninomiya-Tsuji J
  • Journal Title: Blood Volume: 120(18) Issue: 18 Pages: 3846-57
  • DOI: 10.1182/blood-2012-03-416198
  • Peer Reviewed
• [Presentation] LRRK1 regulates EGFR intracellular trafficking by phosphorylating CLIP-170 (2013)
  • Author(s): 慶田城迅、花房洋、渡辺崇、貝淵弘三、松本邦弘
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
• [Presentation] LRRK1 Regulates EGF Receptor Transport on Microtubules by Phosphorylating CLIP-170 (2012)
  • Author(s): 慶田城 迅
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡(福岡県）
  • Year and Date: 2012-12-11