上皮管腔組織形成におけるＭｏｂの役割とその破綻

• Project Area: Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
• Project/Area Number: 24112515
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥14,690,000 (Direct Cost: ¥11,300,000、Indirect Cost: ¥3,390,000); Fiscal Year 2013: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000); Fiscal Year 2012: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
• Keywords: Mob1 / 管腔組織 / 遺伝子改変マウス / 上皮管腔形成

Research Abstract

上皮管腔組織の形成・維持には、液性因子起因シグナル経路と細胞接触起因シグナル経路による細胞増殖、細胞死、幹細胞動員、未分化性維持、極性等複数の事象制御が大切である。近年新たな細胞接触起因シグナルとしてHippo経路が報告された。しかしながら哺乳類Hippo経路各分子には相同分子が極めて多く、どの上皮管腔組織の形成・維持局面にどのHippo経路分子が最も大切であるかの解明が急務である。またHippo経路遺伝子欠損マウスの多くは胎生早期致死であり、各Hippo経路分子の上皮管腔組織形成における役割やその破綻病態の多くが未だ不明であった。
本研究ではこのHippo経路の中でも、癌において蛋白質発現低下や遺伝子変異を高頻度にみ、機能が未だ不明なMob1による上皮管腔組織制御機構やその破綻疾患を解析することをその目的とする。
平成24年度には、Mob1全身ホモ欠損マウスが胎生致死となること、全身部分欠損マウスに皮膚外毛根鞘がんなどが発症することを見いだし、Journal of Clinical Investigationに報告した。
平成25年度には、(1)子宮内膜特異的Mob1ホモ欠損マウスでは、内膜上皮の過形成と腺管形成の抑制をみて不妊となること、(2) 肝胆管細胞特異的Mob1ホモ欠損マウスでは胆管の過形成と未分化性亢進をみ、早期に胆管がんや肝がんを発症すること、(3) 肺気管支上皮特異的Mob1ホモ欠損マウスでは肺胞・気管支上皮の過形成をみるものの、ヘミデスモゾーム構造が傷害されるために、細胞間接触は弱くなり、気管支上皮には内腔側への剥離がみられることなどを見いだしている。
本研究は今後、上皮管腔組織の形成・維持機構の解明に、管腔組織上皮由来悪性腫瘍の治療標的解明につながり、作製したマウスは疾患モデルマウスとなり治療開発に必須なツールとなる。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Aberrant Expression of Plastin-3 Via Copy Number Gain Induces the Epithelial-Mesenchymal Transition in Circulating Colorectal Cancer Cells. (2014)
  • Author(s): Sugimachi K, Yokobori T, Iinuma H, Ueda M, Ueo H, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Suzuki A, Maehara Y, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY Volume: in press Pages: 0-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The expression of PTEN in the development of mouse cochlear lateral wall. (2014)
  • Author(s): Dong Y, Sui L, Yamaguchi F, Kamitori K, Hirata Y, Hossain MA, Noguchi C, Katagi A, Nishio M, Suzuki A, Tokuda M.
  • Journal Title: NEURO SCIENCE Volume: 258(1) Pages: 263-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PICT1 regulates TP53 via RPL11 and is involved in gastric cancer progression. (2013)
  • Author(s): Uchi R, Kogo R, Kawahara K, Sudo T, Yokobori T, Eguchi H, Sugimachi K, Maehama T, Mori M, Suzuki A, Komune S, Mimori K.
  • Journal Title: BRITISH JOURNAL OF CANCER Volume: 109(8) Pages: 2199-206
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Capturing the Mammalian Hippo: Elucidating Its Role in Cancer (2013)
  • Author(s): Nishio M, Otsubo K, Maehama T, Mimori K, Suzuki A
  • Journal Title: CANCER SCIENCE Volume: 104(10) Pages: 1271-1277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of PTEN Tumor Suppressor Promotes the Generation of Induced Pluripotent Stem Cells. (2013)
  • Author(s): Liao J, Marumoto T, Yamaguchi S, Okano S, Takeda N, Sakamoto C, Kawano H, Nii T, Miyamato S, Nagai Y, Okada M, Inoue H, Kawahara K, Suzuki A, Miura Y, Tani K.
  • Journal Title: MOLECULAR THERAPY Volume: 21(6) Pages: 1242-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Significance of PICT1 in Patients of Hepatocellular Carcinoma with Wild-Type TP53. (2013)
  • Author(s): Ishibashi M, Kogo R, Shibata K, Ueo H, Uchi R, Matsumura T, Takano Y, Sawada G, Takahashi Y, Mima K, Kurashige J, Akiyoshi S, Iwaya T, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Suzuki A, Wakabayashi G, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY Volume: Suppl 3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical roles of type III phosphatidylinositol phosphate kinase in murine embryonic visceral endoderm and adult intestine. (2013)
  • Author(s): Takasuga S, Horie Y, Sasaki J, Sun-Wada GH, Kawamura N, Iizuka R, Mizuno K, Eguchi S, Kofuji S, Kimura H, Yamazaki M, Horie C, Odanaga E, Sato Y, Sato Y, Chida S, Kotani K, Harada A, Katada T, Suzuki A, Wada Y, Ohnishi H, Sasaki T.
  • Journal Title: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA Volume: 110(5) Pages: 1726-31
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Significance of PICT1 in Patients of Hepatocellular Carcinoma with Wild-Type TP53. (2013)
  • Author(s): Ishibashi M et al
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 核小体を起点としp53を制御する新規分子PICT1による細胞増殖制御機構 (2013)
  • Author(s): 西尾美希ら
  • Journal Title: 実験医学増刊号 Volume: 31
• [Journal Article] Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulating alveolar epithelial cell integrity (2013)
  • Author(s): Miyoshi K, Yanagi S, Kawahara K, Nishio M, Tsubouchi H, Imazu Y, Koshida R, Matsumoto N, Taguchi A, Yamashita S, Suzuki A, Nakazato M
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med Volume: 187 Issue: 3 Pages: 262-275
  • DOI: 10.1164/rccm.201205-0851oc
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical roles of type III phosphatidylinositol phosphate kinase in murine embryonic visceral endoderm and adult intestine (2012)
  • Author(s): Takasuga , Wada et al.
  • Journal Title: PNAS 110 Volume: 1726-1731 Issue: 5 Pages: 1726-31
  • DOI: 10.1073/pnas.1213212110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mobla/lb double-mutant mice. (2012)
  • Author(s): Nishio M.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 122 Issue: 12 Pages: 4505-4518
  • DOI: 10.1172/jci63735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PPARgamma contributes to PKM2 and HK2 expression in fatty liver (2012)
  • Author(s): Panasyuk G et al
  • Journal Title: Nature Commun Volume: 3 Issue: 1 Pages: 672-672
  • DOI: 10.1038/ncomms1667
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A new PICTure of nucleolar stress (2012)
  • Author(s): Suzuki A, Kogo R, Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Maehama T, Sasaki T, Mimori K, Mori M.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 103 Issue: 4 Pages: 632-7
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02219.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PICT1による核小体ストレス経路を介したp53と腫瘍進展制御～腫瘍予後マーカーや今後の創薬応用にむけて～ (2012)
  • Author(s): 河原康一ら
  • Journal Title: 遺伝子Mook22号 最新疾患モデルと創薬応用研究の最前線 Volume: 22
• [Presentation] MOB1 による個体発生と腫瘍発症制御 (2013)
  • Author(s): 西尾美希ら
  • Organizer: 「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • Place of Presentation: 大津
  • Year and Date: 2013-02-07
  • Invited
• [Presentation] Roles of Mob1A and Mob1B in the hair follicles and their disorders (2013)
  • Author(s): Miki Nishio, Akira Suzuki
  • Organizer: 上皮管腔組織形成第1回国際会議ポスター
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] PTEN regulates hair cell proliferation and differentiation of the mouse inner ear (2012)
  • Author(s): Youyi Dong et al
  • Organizer: 第85 回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-16
• [Presentation] Mob1A・Mob1B による発生・発がんの制御 (2012)
  • Author(s): 西尾 美希ら
  • Organizer: 第85 回日本分子生物学会ワークショップ
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-13
  • Invited
• [Presentation] 内在性YAP/TAZ 特異的レポーター遺伝子の開発とその応用 (2012)
  • Author(s): 日笠 弘基ら
  • Organizer: 第85 回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-13
• [Presentation] Suppression of Pten promotes the generation of induced pluripotent stem cells (2012)
  • Author(s): 丸本朋稔ら
  • Organizer: 第71 回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-20
• [Presentation] Functional analysis of tumor suppressor genes Mob1A/1B (2012)
  • Author(s): 鈴木聡ら
  • Organizer: 第71 回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-20
  • Invited
• [Presentation] Characterization of FEAT function in vivo (2012)
  • Author(s): 小林恭介ら
  • Organizer: 第71 回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-20
• [Presentation] Role of PICT1 in T cell development and malignancy (2012)
  • Author(s): 西尾美希ら
  • Organizer: 第71 回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] Functions of Mob1 tumor suppressor genes in vivo (2012)
  • Author(s): Miki Nishio et al
  • Organizer: The Joint symposium of the 7th International Symposium of the Institute Network
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2012-06-15
  • Invited
• [Presentation] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解
  • Author(s): 前濱 朝彦, 西尾 美希, 鈴木 聡
  • Organizer: 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会講演
  • Place of Presentation: 津
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを利用したがん抑制遺伝子の破綻病態研究
  • Author(s): 西尾 美希、濱田 浩一、河原 康一、佐々木 雅人、佐々木 雄彦、三森 功士、森 正樹、鈴木 聡
  • Organizer: 個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ特別招聘講演
  • Place of Presentation: 大津
  • Invited
• [Presentation] リボソームRNA合成阻害剤はHippo経路エフェクターYAP/TAZを活性化する
  • Author(s): 日笠弘基、鈴木 聡
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会ポスター
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Functions of MOB1A/1B in murine uterus and mammary glands
  • Author(s): Yoko To, Miki Nishio, Akira Suzuki
  • Organizer: The 23rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Functions of MOB1A/1B in murine lung
  • Author(s): Kohei Ohtsubo, Miki Nishio, Yoichi Nakanishi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 23rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 腫瘍促進因子FEATのES細胞における機能
  • Author(s): 小林恭介、河原康一、鈴木聡、谷憲三郎、高橋淳
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Functions of the Mob1A/1B in mice
  • Author(s): Miki Nishio, Jia Wang, Takumi Morikawa, Kohei Otsubo, Yoko Toh, Hiroki Hikasa, Satoshi Itami, Keishu Sugimachi, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会シンポジウム がん研究とモデル動物
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Dual specificity phosphatases acting on acidic phospholipids
  • Author(s): 佐々木 雄彦, 高須賀 俊輔, 佐々木 純子, 鈴木 聡
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解
  • Author(s): 前濱 朝彦, 河原 康一, 西尾 美希, 鈴木 聡, 花田 賢太郎
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The role of PTEN in the development of interdental cells in mouse postnatal cochlea
  • Author(s): Youyi Dong, Li Sui, Fuminori Yamaguchi, Kazuyo Kamitori, Akram Hossain, Yuko Hirata, Akira Suzuki, Masaaki Tokuda
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 子宮・乳腺組織特異的Mob1A/Bノックアウトマウスの解析
  • Author(s): 藤 庸子, 田代 浩徳, 西尾 美希, 三森 功士, 片渕 秀隆, 鈴木 聡
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] プロゲステロンレセプター発現組織特異的Mob1A/Bノックアウトマウスの解析
  • Author(s): 藤 庸子、田代浩徳、西尾美希、片渕秀隆、鈴木 聡
  • Organizer: 第12回日本婦人科がん分子標的研究会講演
  • Place of Presentation: 奈良
• [Presentation] Increased cancer susceptibility and embryonic lethality associated with double mutation of the Mob1A and Mob1B in mice
  • Author(s): Miki Nishio, Koichi Hamada, Kensaku Mizuno, Nirikazu Yabuta, Hiroshi Nojima, Yutaka Hata, Hiroshi Nishina, Satoshi Itam, Akira Suzuki
  • Organizer: Keystone symposium 'The Hippo Tumor Suppressor Network: From Organ Size Control to Stem Cells and Cancer’ Poster
  • Place of Presentation: Monteley USA
• [Book] 次世代がん戦略研究update がん基盤生物学 －革新的シーズ育成に向けて－ (2013)
  • Author(s): 西尾美希、三森功士、森 正樹、板見 智、鈴木 聡
  • Publisher: 南山堂
• [Book] 疾患モデルの作製と利用 ー がん (2012)
  • Author(s): 西尾美希ら
  • Total Pages: 27
  • Publisher: PTEN変異による発がんモデル