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胆管をモデルとした、管腔構造の発達とチューブ構造形成を制御するメカニズムの解明

Publicly

Project AreaRegulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
Project/Area Number 24112519
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

谷水 直樹  札幌医科大学, 医学部, 講師 (00333386)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2013: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2012: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Keywordsチューブ構造 / 肝臓 / 胆管 / 転写因子 / 上皮バリア機能 / 管腔構造 / 上皮管腔 / 幹・前駆細胞 / 3次元培養 / 基底膜
Research Abstract

上皮細胞が構成するチューブ状の組織は、それぞれが生理機能を発揮するために最適なサイズの管腔構造を形成している。我々は、肝臓の胆管をチューブ状組織構造のモデルとして用いて、管腔形成およびそのサイズを調節する分子メカニズムについての研究を行った。まず、胎仔および新生仔のマウス肝臓から、肝前駆細胞と胆管上皮細胞を分離し、遺伝子発現プロファイルの比較を行い、上皮細胞への分化過程で発現上昇する遺伝子を同定した。さらに、肝前駆細胞の3次元培養系において候補分子の強制発現を行って、管腔サイズへの影響を検討した。その結果、胆管上皮細胞特異的な転写因子であるgrainyhead like-2(Grhl2)が管腔形成を促進する作用を持つことを見出した。Grhl2の強制発現によって上皮バリア機能が亢進したことから、Grhl2が上皮細胞のtight junction構成分子であるClaudinの発現を制御している可能性を考えた。Claudin(Cldn)分子の発現を解析したこところ、Cldn3および4の発現が高くなっていることが明らかになった。さらに、Grhl2のターゲット分子の一つとしてRab25を同定し、Rab25がCldn4のTJへの局在を制御していることも明らかになった。以上のように、Grhl2は、TJの機能的成熟を促して、上皮形態形成を促進していることを明らかにした。さらに詳細なメカニズムを明らかにするために、Grhl2のターゲット分子の網羅的な解析を行った。今後は、遺伝子発現プロファイルの解析によって得られた情報をもとに、管腔形成やサイズ調節の機構をさらに詳細に明らかにすることに取り組んでいく。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report

Research Products

(22 results)

All 2014 2013 2012 Other

All Journal Article Presentation Book Remarks

  • [Journal Article] Differentiation capacity of hepatic stem/progenitor cells isolated from D-galactOsamine-treated rat livers.2013

    • Author(s)
      Norihisa Ichinohe, Tanimizu N, Ooe H, Nakamura Y, Mizuguchi T, Hirata K, Kon J, Mitaka T
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: 57 Pages: 1192-1202

    • DOI

      10.1002/hep.26084

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      2013 Annual Research Report 2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The early retinal progenitor-expressed gene Sox11 regulates the timing of the differentiation of retinal cells.2013

    • Author(s)
      Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
    • Journal Title

      Development

      Volume: (in press) Pages: 2502-13

    • DOI

      10.1002/hep.26293

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Role of Grainyhead-like 2 in the formation of functional tight junctions.2013

    • Author(s)
      Tanimizu, N. and Mitaka, T.
    • Journal Title

      Tissue Barriers

      Volume: 1

    • DOI

      10.4161/tisb.23495

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hepatic biliary epithelial cells acquireepithelial integrity but lose plasticity to differentiate into hepatocytes in vitro during development2013

    • Author(s)
      Tanimizu N, Nakamura Y, Ichinohe N, Mizuguchi T, Hirata K, Mitaka T.
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 126 Pages: 5239-46

    • DOI

      10.1242/jcs.133082

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  • [Journal Article] α1- and α5-containing Laminins Regulate the Development of Bile Ducts via β1 Integrin Signals.2012

    • Author(s)
      Tanimizu N., Kikkawa Y., Mitaka T. and Miyajima A.
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 287 Pages: 28586-28597

    • DOI

      10.1074/jbc.m112.350488

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  • [Journal Article] Grhl2 regulates epithelial morphogenesis by establishing functional tight junctions through upregulation of Cldn3, Cldn4, and Rab25.2012

    • Author(s)
      Senga K., Mostov K. E., Mitaka T., Miyajima A., and Tanimizu N.
    • Journal Title

      Molecular Biology of the Cell

      Volume: 23 Pages: 2845-2855

    • DOI

      10.1091/mbc.e12-02-0097

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  • [Journal Article] 肝上皮細胞による組織構造形成2012

    • Author(s)
      谷水 直樹
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 84 Pages: 658-665

    • NAID

      10031058942

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      谷水 直樹
    • Journal Title

      肝胆膵

      Volume: 65 Pages: 73-82

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      谷水 直樹
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      第13回日本再生医療学会総会
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      第12回再生医療学会
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      横浜市
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      2013-03-23
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      谷水 直樹、三高 俊広
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      The 20th Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
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      大阪
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      谷水 直樹、市戸 義久、西川 祐司、三高 俊広
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      第46回北海道病理談話会
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      札幌
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      谷水 直樹
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      2013年度日本生化学会北海道支部 日本生物物理学会北海道支部 北海道分子生物学研究会合同シンポジウム 生命現象の分子レベルでの解明
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      札幌
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    • Invited
  • [Presentation] 転写因子grainyhead like-2による上皮細胞の形態形成および分化可塑性の制御2013

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      谷水 直樹、三高 俊広
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      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
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  • [Presentation] Hepatic biliary epithelial cells alter the differentiation potential during the development.2012

    • Author(s)
      谷水 直樹
    • Organizer
      American Society of Cell Biology 2012
    • Place of Presentation
      San Francisco, USA
    • Year and Date
      2012-12-16
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  • [Presentation] マウス正常および障害肝での肝細胞供給システムの解明2012

    • Author(s)
      谷水 直樹
    • Organizer
      第19回肝細胞研究会
    • Place of Presentation
      札幌市
    • Year and Date
      2012-06-29
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  • [Presentation] 肝臓の発生過程における胆管上皮細胞の肝細胞分化能の変化2012

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      谷水 直樹
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      第11回日本再生医療学会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      2012-06-13
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  • [Presentation] A transcription factor grainyhead-like 2 regulates epithelial morphogenesis by promoting the formation of the apical lumen.2012

    • Author(s)
      谷水 直樹
    • Organizer
      第45回日本発生生物学会・第64回細胞生物学会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      2012-05-30
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  • [Book] “Laminins: Structure, Biological Activity and Role in Disease” Chapter 62013

    • Author(s)
      Naoki Tanimizu, Yamato Kikkawa, Toshihiro Mitaka
    • Total Pages
      156
    • Publisher
      Nova Publishers
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  • [Book] Laminins, Biological activty and disease2013

    • Author(s)
      谷水 直樹
    • Publisher
      Nova Science Publishers, Inc.
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  • [Remarks] 札幌医科大学フロンティア医学研究所組織再生学部門

    • URL

      http://web.sapmed.ac.jp/canpath/Tissue_Development_%26_Regeneration/Tissue_Devel%26Regen.html

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    • URL

      http://web.sapmed.ac.jp/canpath/Tissue_Regeneration/zu_zhi_zai_sheng_xue_bu_men.html

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Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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