幹細胞老化の制御機構とその破綻による上皮管腔組織機能低下メカニズムの解明

• Project Area: Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
• Project/Area Number: 24112528
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Center for Geriatrics and Gerontology
• Principal Investigator: 山越 貴水 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 老化機構研究部, 室長 (50423398)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2013: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2012: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
• Keywords: 顎下腺 / 加齢 / Bmi-1 / p16 / 成体幹細胞

Research Abstract

昨年度までに、野生型老齢マウスの顎下腺組織ではポリコームグループの一つBmi-1によるp16の発現調節機構が破綻しており、この制御経路の異常が加齢に伴う顎下腺機能低下の主たる原因の一つとなっている可能性が示された。本年度は、顎下腺組織におけるBmi-1/p16制御機構の生理的意義の解明を目指して、加齢に伴いBmi-1によるp16遺伝子発現制御機構が破綻するメカニズムとモデルマウスを用いた解析を行った。
Bmi-1はp16遺伝子プロモーター周囲のヒストン修飾（H3K27me3）状態を認識して結合することによりp16遺伝子の転写抑制状態を維持していると考えられている。加齢過程における顎下腺組織及び顎下腺幹/前駆細胞でのBmi-1レベルに変化は認められなかったが、Bmi-1のp16遺伝子上への結合能は低下した。また、p16遺伝子プロモーター周囲のH3K27me3レベルについても低下を認めた。これらの結果から、顎下腺組織において加齢によりBmi-1のp16遺伝子上への結合能が低下することにより、p16遺伝子の転写抑制状態が解除されてp16発現が上昇した結果、顎下腺組織実質細胞の細胞増殖能力が負に制御され、顎下腺組織機能が低下するものと考えられる。更に、顎下腺組織の機能維持においてBmi-1によるp16遺伝子発現抑制メカニズムが重要であることを明らかにする目的で、Bmi-1遺伝子欠損に加えてp16遺伝子を欠損させることによりBmi-1遺伝子欠損マウスで認められた唾液分泌量の減少が回復するかどうかについて調べた。その結果、Bmi-1-/-; p16-/-ダブルノックアウトマウスでは唾液分泌量の減少が部分的に回復した。以上の結果から、Bmi-1/p16制御経路の異常が加齢に伴う顎下腺組織機能低下の主たる原因の一つであることが示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Critical role of Frizzledl in age-related alterations of Wnt/β-catenin signal in myogenic cells during differentiation. (2014)
  • Author(s): Doi R, Endo M, Yamakoshi K, Y amanashi Y, Nishita M, Fukada SI. Minami Y.
  • Journal Title: Genes Cells. Volume: 19 Issue: 4 Pages: 287-296
  • DOI: 10.1111/gtc.12132
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] The role of p16 in the age-related functional decline of the submandibular gland. (2014)
  • Author(s): Iida M, Katano S, Kimura H, Maruyama M, Yamakoshi K.
  • Organizer: 第37回日本基礎老化学会大会
  • Place of Presentation: 愛知
• [Presentation] p16Ink4a contributes to the age-dependent fate of stem/ progenitor cells in the submandibular gland. (2013)
  • Author(s): Yamakoshi, K.
  • Organizer: Gordon Research Conferences
  • Place of Presentation: 米国テキサス州ガルベストン市
  • Year and Date: 2013-02-04
• [Presentation] Role of p16INK4a in the age-related functional decline of the submandibular gland. (2012)
  • Author(s): Yamakoshi, K.
  • Organizer: KEYSTONE SYMPOSIA
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 加齢過程での顎下腺組織機能低下におけるp16Ink4aの役割
  • Author(s): 山越 貴水, 片野 諭, 木村 広美, 丸山 光生, van Louizen M.
  • Organizer: 第６５回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] The role of p16INK4a in the age-related functional decline of the submandibular gland.
  • Author(s): Yamakoshi K, Katano S, Kimura H.
  • Organizer: 文部科学省新学術領域研究「上皮管腔組織形成」第１回国際会議
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] The role of p16 in the age-related functional decline of the submandibular gland.
  • Author(s): Yamakoshi K.
  • Organizer: 平成２５年度 文部科学省 新学術領域研究 公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 唾液腺機能の制御機構と老化
  • Author(s): 山越 貴水
  • Organizer: 第56回日本老年医学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Book] がん－疾患モデルの作製と利用 (2012)
  • Author(s): 山越貴水
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 株式会社 エル・アイ・シー