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天然変性タンパク質αシヌクレインの構造生物学研究と機能解明

Publicly Offered Research

Project AreaTarget recognition and expression mechanism of intrinsically disordered protein
Project/Area Number 24113716
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

河田 康志  鳥取大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40177697)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥11,830,000 (Direct Cost: ¥9,100,000、Indirect Cost: ¥2,730,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2012: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Keywords天然変性蛋白質 / αシヌクレイン / 構造特性 / 構造機能相関 / 細胞毒性評価 / 凝集抑制 / GroES / Sup35 / アミロイド線維 / メカニズム / 細胞毒性 / 変異体解析
Research Abstract

神経変性病の一つにパーキンソン病があるが,この病気の発症には天然変性タンパク質であるαシヌクレインのアミロイド線維形成が密接に関係している。αシヌクレインタンパク質を用いたアミロイド線維形成機構について,蛋白質工学的手法を駆使して研究を行うとともに,天然変性タンパク質のモデルタンパク質としてコシャペロニンGroESの変性常態下からのアミロイド線維形成中における細胞毒性評価やその制御の研究を行った。
αシヌクレインのアミロイド線維は低温下で解離消失することがCDやチオフラビン測定によって明らかになった。αシヌクレインのアミロイド核を形成する領域周辺には,酸性アミノ酸と塩基性アミノ酸が高い頻度で局在しており,これらの負電荷と正電荷のバランスによってアミロイド線維形成とその安定性が支配されていることが示唆された。また,αシヌクレインが作るアミロイド線維構造の特徴を明らかにするために,高エネルギーX線回折法によって一分子レベルの構造測定研究を試みたところ,液体窒素低温下での調整サンプルによる反射データから周期性を持った繊維状の構造イメージが初めて明らかになった。
一方,GroESを用いた天然変性タンパク質のモデル研究では,塩酸グアニジン変性状態から典型的なアミロイド線維が形成され,その形成途中の中間体分子種に高い細胞毒性があることが分かった。また,ポリフェノールの一種であるアントシアニンによって,このアミロイド線維形成がほぼ完全に抑制されるとともに,すでに形成されたアミロイド線維も可溶化されることが明らかになった。これらの研究結果は天然変性タンパク質の溶液中での構造変化がもたらす最終的な凝集体構造の特徴とその途中に示す生化学的に重要な物性について重要な知見を与えるものである。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2013 2012

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Bilberry anthocyanins neutralize the cytotoxicity of co-chaperonin GroES fibrillation intermediates2013

    • Author(s)
      Hisanori Iwasa, Hiroshi Kameda, Naoya Fukui, Sakiho Yoshida, Kunihiro Hongo, Tomohiro Mizobata, Saori Kobayashi, and Yasushi Kawata
    • Journal Title

      Biochemistry

      Volume: 52 Issue: 51 Pages: 9202-9211

    • DOI

      10.1021/bi401135j

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppression of Sup35 amyloid fibril formation by group II chaperonin from Thermoplasma acidophilum2012

    • Author(s)
      Noi, K. et al.
    • Journal Title

      American Journal of Molecular Biology

      Volume: 2 Issue: 03 Pages: 265-275

    • DOI

      10.4236/ajmb.2012.23028

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of C-terminal negative charges and tyrosine residues in fibril formation of alpha-synuclein2012

    • Author(s)
      Izawa, Y. et al.
    • Journal Title

      Brain and Behavior

      Volume: 2 Issue: 5 Pages: 595-605

    • DOI

      10.1002/brb3.86

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Structure and function of flexible protein: Chaperonin GroEL/ES and intrinsically disordered protein alpha-synuclein2013

    • Author(s)
      Yasushi Kawata
    • Organizer
      The 18th Biophysics Conference
    • Place of Presentation
      Taipei, Taiwan
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] αシヌクレインが形成するアミロイド線維の温度に対する構造安定性の分子機構2013

    • Author(s)
      池之上達哉,李映昊,Jozsef Kardos,櫻井一正,八木寿梓,河田康志,後藤祐児
    • Organizer
      第13回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      鳥取市,とりぎん文化会館
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病原因蛋白質α-synucleinアミロイド線維のアントシアニンによる分解機構2013

    • Author(s)
      平川和哉,岩佐尚徳,本郷邦広,溝端知宏,小林沙織,河田康志
    • Organizer
      第13回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      鳥取市,とりぎん文化会館
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] αシヌクレイン蛋白質のPhe 94の線維形成における役割2013

    • Author(s)
      齋木美裕,伊藤有未, 本郷邦広, 溝端知宏, 河田康志
    • Organizer
      第13回日本蛋白質科学会年会
    • Place of Presentation
      鳥取市,とりぎん文化会館
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] タンパク質凝集形成抑制と神経変性病発症に対するアントシアニンの効果2013

    • Author(s)
      河田康志
    • Organizer
      第7回眼抗加齢医学研究会
    • Place of Presentation
      東京,品川グランドセントラルタワー
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] アントシアニンによる神経変性病原因タンパク質のアミロイド線維形成抑制に関するin vitroとin vivo研究2012

    • Author(s)
      河田康志,鎌田光博,山川(吉田)三穂,渡辺保裕,本郷邦広,溝端知宏,小林沙織
    • Organizer
      第2回日本認知症予防学会
    • Place of Presentation
      北九州国際会議場(福岡県)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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