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複製ポリメラーゼδによる複製フォークの安定化機構の解明

Publicly Offered Research

Project AreaFunctions of non-coding DNA region for genome integrity
Project/Area Number 24114509
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Metropolitan University

Principal Investigator

廣田 耕志  首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (00342840)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥12,220,000 (Direct Cost: ¥9,400,000、Indirect Cost: ¥2,820,000)
Fiscal Year 2013: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2012: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Keywordsポリメラーゼδ / 複製ポリメラーゼ / 損傷乗越え / チェーンターミネーター / 複製ポリメラーゼδ / DNA複製 / DNA損傷 / 非コードDNA
Research Abstract

DNA複製では正確性の高い複製が必須である。ゲノム複製を行う複製ポリメラーゼδは以下の2点の特徴で正確な複製を行う。(1)ポリメラーゼδは正しく塩基の見分けを行い正確なヌクレオチドの挿入を行う。(2)ポリメラーゼδは間違って取り込んだ塩基を校正するためのエキソヌクレアーゼ活性を併せ持つ。ポリメラーゼδによる正確な複製反応は上記のようなデリケートな生化学反応である故に、損傷したDNA鎖を乗越えて複製することが出来ないと考えられている。一方、損傷したDNAを乗越えるための特殊なポリメラーゼ(TLSポリメラーゼ)が近年同定され、損傷を乗越える機構として、δが損傷部位で停止→TLSポリメラーゼが動員されて乗越えの実施といった、複製フォークの安定化機構がドグマとして信じられている。
本研究では、ポリメラーゼδの3番目のサブユニットp66がTLSポリメラーゼの一種、ポリメラーゼζとは独立に損傷乗越えを誘導すること。その損傷乗越えにおいて、p66はポリメラーゼδそのものによる損傷部位への塩基挿入を促進していること。δによる塩基挿入後の伸長反応には、プライマーゼポリメラーゼであるPrimPolが寄与している事を、遺伝学、生化学研究によって明らかにしている 。
一方、もう一つの複製ポリメラーゼのεについて、研究を行い、複製中に生じたある種の末端損傷をεの校正ヌクレアーゼ活性が除去すると言う結果を得ている。チェーンターミネーターと呼ばれる化学物質は複製中にヌクレオチドとして取り込まれると、それ以上3‘に伸長しなくなる、複製の毒となる。このような物質は、チェーンターミネーターをヌクレオチドと区別できないウィルスの複製を優位に阻害する事から、抗ウィルス薬品として用いられてきた。本研究では、たとえ複製ポリメラーゼが取り込んでも校正活性で除去するために、ヒト細胞内で毒性を発揮しない事を明らかにした。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (18 results)

All 2014 2013 2012 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 3 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] C-terminal region of activation-induced cytidine deaminase (AID) is required for efficient class switch recombination and gene conversion.2014

    • Author(s)
      Sabouri S, Kobayashi M, Begum NA, Xu J, Hirota K, Honjo T
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      Volume: 111 Issue: 6 Pages: 2253-2258

    • DOI

      10.1073/pnas.1324057111

    • NAID

      120005395696

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Compensatory functions and interdependency of the DNA-binding domain of BRCA2 with the BRCA1-PALB2-BRCA2 complex.2014

    • Author(s)
      Al Abo M, Dejsuphong D, Hirota K, Yonetani Y, Yamazoe M, Kurumizaka H, Takeda S
    • Journal Title

      Cancer Res.

      Volume: 74 Issue: 3 Pages: 797-807

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-13-1443

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel genotoxicity assay of carbon nanotubes using functional macrophage receptor with collagenous structure (MARCO)-expressing chicken B lymphocytes.2014

    • Author(s)
      Mohiuddin, Keka IS, Evans TJ, Hirota K, Shimizu H, Kono K, Takeda S, Hirano S
    • Journal Title

      Arch Toxicol.

      Volume: 88 Issue: 1 Pages: 145-160

    • DOI

      10.1007/s00204-013-1084-7

    • Related Report
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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure-specific endonucleases Xpf and Mus81 play overlapping but essential roles in DNA repair by homologous recombination.2013

    • Author(s)
      Kikuchi K, Narita T, Pham 〓, Iij〓 J, Hirota K, Islam SK, Mohiuddin M, Okawa K, Bori T, Fukagama T, Essers J, Kanser R, Whithy NC, Sugasawa K, Taniguchi T, Kitagawa K. Takeda S.
    • Journal Title

      Cancer Res.

      Volume: (in press) Issue: 14 Pages: 6917-6929

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-12-3154

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The proteasome factor Bag101 binds to Rad22 and suppresses homologous recombination.2013

    • Author(s)
      Saito Y, Takeda J, Okada M, Kobayashi J, Kato A, Hirota K, Taoka M, Matsumoto T, Komatsu K, Isobe T.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 3 Issue: 1 Pages: 2022-2022

    • DOI

      10.1038/srep02022

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      2013 Annual Research Report
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  • [Journal Article] Interference in DNA replieation can cause mitotic chromosomal breakage unassociated with double-strand breaks2013

    • Author(s)
      Fujita Mari, Sasanuma H, Kimiyo N. Yamamoto Harada H, Kurosawa A, Adachi N, Omura M, Hiraoka M, Takeda S, Hirota K.
    • Journal Title

      PLos One

      Volume: 8 Issue: 4 Pages: 60043-60043

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0060043

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      2013 Annual Research Report
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  • [Journal Article] A Central Coupler for Recombination Initiation Linking Chromosome Architecture to S Phase Checkpoint.2013

    • Author(s)
      Miyoshi T, Ito M, Kugou K, Yamada S, Furuichi M, Oda A, Yamada T, Hirota K, Masai H, *Ohta K.
    • Journal Title

      Mol. Cell

      Volume: 47(5) Pages: 722-33

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      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structure-specific endonucleases Xpf and Mus81 play overlapping but essential roles in DNA repair by homologous recombination.2013

    • Author(s)
      Kikuchi K
    • Journal Title

      Cancer research

      Volume: in press

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    • Author(s)
      Fujita M
    • Journal Title

      PLOSONE

      Volume: 8

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      2012 Annual Research Report
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  • [Journal Article] A Central Coupler for Recombination Initiation Linking Chromosome Architecture to S Phase Checkpoint2012

    • Author(s)
      Miyoshi T
    • Journal Title

      Mol Cell

      Volume: 47 Pages: 722-733

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  • [Presentation] 染色体断裂はいつもDNA2重鎖切断が原因とは限らない2013

    • Author(s)
      Hirota K
    • Organizer
      第72回日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2013-10-03
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  • [Presentation] ニワトリBリンパ球DT40細胞を用いた遺伝毒物学手法による有害化学物質の検出法の開発と、その応用による抗がんシーズ化合物のスクリーニング2013

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      廣田耕志
    • Organizer
      MMS研究会
    • Place of Presentation
      山梨
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  • [Presentation] 遺伝子シナジーを作動原理とする抗がん治療薬品の探索2013

    • Author(s)
      廣田耕志
    • Organizer
      Biotech 2013
    • Place of Presentation
      お台場
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    • Author(s)
      廣田耕志
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸
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      2013 Annual Research Report
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    • Author(s)
      廣田耕志
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜
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  • [Presentation] SUMO-targetted Ubiquitin Ligase RNF4 Guards Genome Stability by suppressing error-prone Homologous Recombination2012

    • Author(s)
      Hirota K
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      博多
    • Year and Date
      2012-12-14
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Invited
  • [Book] 月刊血液内科2012

    • Author(s)
      笹沼博之
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      血液内科領域における抗腫瘍薬の作用機序・副作用に基づく使い分け シスプラチン耐性の分子機構
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks] DNAが切れていないのに発生する染色体断裂の発見-ヒトの被爆線量を測定する手法に異議あり-

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2013/130404_1.htm

    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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