ヒストン修飾酵素の細胞内エネルギー感知機構の解明

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 24116507
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000); Fiscal Year 2013: ¥8,970,000 (Direct Cost: ¥6,900,000、Indirect Cost: ¥2,070,000); Fiscal Year 2012: ¥8,970,000 (Direct Cost: ¥6,900,000、Indirect Cost: ¥2,070,000)
• Keywords: 転写代謝システム / エピゲノム / 転写代謝

Research Abstract

脂肪細胞分化過程における代謝を、細胞外フラックスアナライザーを用いて解析したところ、分化にともない、解糖系、酸素消費量が大きく亢進した。脂肪細胞分化過程におけるメタボローム解析から、解糖系ならびにTCAサイクル代謝物に顕著な変化が見られた。なかでもαKGは3倍上昇し、JmjCヒストン脱メチル化酵素（JHDM）を制御している可能性が考えられた。αKGはTCAサイクルでイソクエン酸からイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH） によって合成される。マイクロアレイ解析から、IDH3α,β、γ遺伝子の発現が分化とともに急上昇した。さらにIDH3γ をノックダウンしたところ、PPARγならびに脂肪細胞分化マーカー (Fabp4, AdipQ) の発現にはほとんど影響をおよぼさず、解糖系遺伝子 (Slc2a4, Hk2) の発現が低下し、これに伴い脂肪の蓄積が激減することを見出した。以上より、脂肪細胞において内在性IDH3によるαKGの産生が、JHDMの活性化を制御して、ヒストン修飾・クロマチン構造変化を誘導する可能性を見いだした。このことは、IDH3は脂肪細胞での脂肪のためやすさ、脂肪の燃えやすさを決定している可能性をも示唆する。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Direct evidence of chromatin structure change in KLF4 gene caused by pitavastatin in endothelial cells (2014)
  • Author(s): Maejima T, Tanaka; T, Minami; T, Hamakubo; T, Ihara; S, Sakai; J, Nozaki; N, Aburatani; H, Ruan; X, Tanabe; H, Ruan; Y, Endo; A, Kodama; T, Wada Y
  • Journal Title: PlOS One IMPRESSED Volume: impressed
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sterol-regulatory-element-binding protein 2 and nuclear factor Y control human farnesyl diphosphate synthase expression and affect cell proliferation in hepatoblastoma cells (2013)
  • Author(s): Ishimoto K, Tachibana K, Hanano I, Yamasaki D, Nakamura H, Kawai M, Urano Y, Tanaka T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Doi T
  • Journal Title: Biochem J Volume: 429 Issue: 2 Pages: 347-357
  • DOI: 10.1042/bj20091511
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Endoplasmic reticulum protein quality control is determined by cooperative interactions between Hsp/c70 protein and the CHIP E3 ligase (2013)
  • Author(s): Matsumura Y, Sakai J, Skach WR
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 288 Issue: 43 Pages: 31069-31079
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.479345
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human mannose-binding lectin 2 is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) via a peroxisome proliferator responsive element (2013)
  • Author(s): Tachibana K, Takeuchi K, Inada H, Sugimoto K, Ishimoto K, Yamashita M, Maegawa T, Yamasaki D, Osada S, Tanaka T, Rakug H, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Doi T
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 154 (3) Issue: 3 Pages: 265-73
  • DOI: 10.1093/jb/mvt050
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic change of chromatin conformation in response to hypoxia enhances the expression of GLUT3 (SLC2A3) by cooperative interaction of hypoxia-inducible factor 1 and KDM3A. (2012)
  • Author(s): Mimura I
  • Journal Title: Mol Cell Biol. Volume: Aug;32(15) Issue: 15 Pages: 3018-3032
  • DOI: 10.1128/mcb.06643-11
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel repressor regulates insulin sensitivity through interaction with Foxo1 (2012)
  • Author(s): Nakae J, Cao Y, Hakuno F, Takemori H, Kawano Y, Sekioka R, Abe T, Kiyonari H, Tanaka T, Sakai J, Takahashi SI, Itoh H
  • Journal Title: EMBO J. Volume: 31 Issue: 10 Pages: 2275-2295
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.97
  • Peer Reviewed
• [Presentation] JmjC-domain-containing Histone Demethylase 1b is a Novel Regulator of Adipocyte Differentiation (2012)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: The 35th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市
  • Invited
• [Presentation] PPARδと腸管免疫ならびに糖脂質代謝の制御 (2012)
  • Author(s): 酒井寿郎
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2012
  • Place of Presentation: 大阪府、大阪市
  • Invited
• [Presentation] Epigenomic Regulation of Inflammation, Energy Metabolism and Adipogenesis
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: Key Stone Symposia
  • Place of Presentation: Alpbach, Austria
  • Invited
• [Presentation] Epigenomic Regulation of Energy Metabolism and Obesity
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: 7th Asia Oceania Conference of Obesity （招待講演）
  • Place of Presentation: Bandung, Indonesia
  • Invited
• [Presentation] Epigenomic Regulation of Energy Metabolism in Brown Adipocytes Through Phosphorylation of Histone Demethylase Jmjd1a
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: Nuclear Receptors & Diseases （招待講演）
  • Place of Presentation: Suzhou, China
  • Invited
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素Jmjd1aと肥満・メタボリックシンドローム
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: 第60回日本実験動物学会総会（招待講演）
  • Place of Presentation: 筑波
  • Invited
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素Jmjd1aの翻訳後修飾によるメタボリックシンドローム発症機構
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会（招待講演）
  • Place of Presentation: 熊本
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病、分子遺伝学からエピゲノミックスへ
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: 第38回日本化粧品学会（招待講演）
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 肥満・生活習慣病発症におけるヒストン脱メチル化酵素Jmjd1aと交換神経経路の役割
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: 第2回日本DOHaD研究会年会（招待講演）
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] Epigenomic Regulation of Energy Metabolism in Brown Adipocytes and Metabolic Syndrome
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会（招待講演）
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素の翻訳後修飾と肥満・メタボリックシンドローム
  • Author(s): 酒井 寿郎
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2013（招待講演）
  • Place of Presentation: 大阪
  • Invited
• [Remarks] 東京大学先端科学技術研究センター代謝医学酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html
• [Remarks] 東大先端科学技術研究センター 代謝医学分野 酒井研究室 業績集
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html