低酸素・低栄養の腫瘍微小環境における転写と代謝のクロストーク

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 24116509
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任助教 (50567592)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 低酸素 / 低栄養 / 癌 / 転写 / 代謝

Research Abstract

癌の増殖と転移には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。我々は、低酸素・低栄養という腫瘍微小環境が癌の悪性化と治療抵抗性を促進することを報告してきた。本研究では、低酸素・低栄養における転写と代謝のメカニズム解明のために研究を行った。我々は、ヒストン脱メチル化酵素酵素JHDM1Dによるエピゲノム制御等に注目し癌細胞における代謝経路に及ぼす役割を、マイクロアレーを使った網羅的遺伝子発現解析、ChIPシークエンスを用いたヒストン修飾解析およびLC-TOFMSを用いた代謝解析を行った。その成果として、
（１）ヒストン脱メチル化酵素（JHDM1D）は、脂質膜代謝における２つのリン酸化酵素の発現を直接制御している可能性をJHDM１DのChip-SeqとsiRNA等を用いた阻害実験から示唆された。
（２）メタボロームの網羅的解析から脂質代謝経路におけるリン酸化脂質膜代謝産物が低栄養および低酸素・低栄養条件下の癌細胞内において集積し、この代謝物が低栄養状態の癌細胞の生存に寄与することを増殖アッセイから見いだした。
（３）低酸素・低栄養条件下での腫瘍細胞はエネルギー代謝が低酸素状態で亢進することが報告されている解糖系（ワーブルグ効果）に依存しない新しい代謝経路によってなされていることを発見した。
以上の知見から、低酸素・低栄養状態において亢進するエピゲノム因子、転写因子、代謝酵素、代謝産物を制御することが新しい制癌法に繋がる可能性が示唆され一部は研究成果として論文報告した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors (2014)
  • Author(s): Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
  • Journal Title: Oncogene Volume: 33 Issue: 29 Pages: 3803-3811
  • DOI: 10.1038/onc.2013.358
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Calcineurin-NFAT-Angiopoietin-2 Signaling Axis in Lung Endothelium Is Critical for the Establishment of Lung Metastases (2013)
  • Author(s): Minami T, Jiang S, Schadler K, Suehiro JI, Osawa T, Oike Y, Miura M, Naito M, Kodama T, Ryeom S
  • Journal Title: Cell Reports Volume: Aug 14. pii:S2211-1247(13) Issue: 4 Pages: 383-5
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.07.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting cancer cells resistant to hypoxia and nutrient starvation to improve anti-angiogeneic therapy (2013)
  • Author(s): Osawa T and Shibuya
  • Journal Title: Cell Cycle Volume: 12 Issue: 16 Pages: 2519-20
  • DOI: 10.4161/cc.25729
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor associated macrophages (2013)
  • Author(s): Shimamura T, Wang F, Suehiro J, Kanki Y, Wada Y, Yuasa Y, Aburatani H, Miyano S, Minami T, Kodama T, Shibuya M
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 73 Issue: 10 Pages: 3019-3028
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3231
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A major role for RCAN1 in atherosclerosis progression (2013)
  • Author(s): Mendez-Barbero N, Esteban V, Villahoz S, Escolano A, Urso K, Alfranca A, Rodriguez C, Sanchez SA, Osawa T, Andres V, Martinez-Gonzalez J, Minami T, Redondo JM, Campanero MR
  • Journal Title: EMBO Mol Med. Volume: Dec;5(12) Issue: 12 Pages: 1901-17
  • DOI: 10.1002/emmm.201302842
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor-associated macrophages (2013)
  • Author(s): Osawa T, Tsuchida R, Muramatsu M, Shimamura T, Wang F, Suehiro J, Kanki Y, Wada Y, Yuasa Y, Aburatani H, Miyano S, Minami T, Kodama T, and Shibuya M
  • Journal Title: Cancer Research Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alternative splicing of CD44 mRNA by ESRP1 enhances lung colonization of metastatic cancer cell. (2012)
  • Author(s): Yae T, Tsuchihashi K, Ishimoto T, Motohara T, Yoshikawa M, Yoshida GJ, Wada T, Masuko T,Mogushi K, Tanaka H, Osawa T, Kanki Y, et al
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6;3 Issue: 1 Pages: 883-883
  • DOI: 10.1038/ncomms1892
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Demetylases regulate tumor angiogenesis and metabolism (2014)
  • Author(s): Osawa T et al.
  • Organizer: Keystone Symposia
  • Place of Presentation: Whistler (Canada)
• [Presentation] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境が脂質分解を促進し癌悪性化に寄与する (2013)
  • Author(s): 大澤毅ら
  • Organizer: 第１１回がんとハイポキシア研究会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Invited
• [Presentation] 低酸素・低栄養の腫瘍微小環境と癌代謝 (2013)
  • Author(s): 大澤毅ら
  • Organizer: 第１回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: 鶴岡
• [Presentation] 低酸素・低栄養が癌悪性化を誘導する分子機構とその治療への応用 (2013)
  • Author(s): 大澤毅ら
  • Organizer: 第７２回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Invited
• [Presentation] 低酸素・低栄養に誘導されるヒストン脱メチル化酵素が腫瘍血管新生と癌代謝を制御する (2013)
  • Author(s): 大澤毅ら
  • Organizer: 第７２回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Histone demethylases expressed under hypoxia and nutrient starvation regulate tumor growth by modulating tumor angiogenesis and metabolism (2013)
  • Author(s): Osawa T et al.
  • Organizer: European Cancer Congress 2013
  • Place of Presentation: Amsterdam (Netherlands)
• [Presentation] Down’s syndrome candidate region-1 mediates corneal opacity via corneal angiogenesis (2012)
  • Author(s): Osawa T, Nakagawa S, Toyono T, Toyama K, Miura M, Suehiro J, Tanaka T, Usui T, Amano S, Aburatani H, Kodama T, and Minami T
  • Organizer: The 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • Place of Presentation: 徳島
  • Year and Date: 2012-12-05
• [Presentation] 低酸素・低栄養に誘導されるヒストン修飾酵素が血管新生を介して癌の増殖を制御する (2012)
  • Author(s): 大澤毅, 土田里香、村松昌、王峰、島村徹平、宮野悟、南敬、児玉龍彦、澁谷正史
  • Organizer: 第7１回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2012-09-19
• [Presentation] Paradoxically Impaired Development of Atherosclerosis in Hyperlipidemic Down’s syndrome candidate region-1-/- and Apolipoprotein E-/- Double-Knockout Mice (2012)
  • Author(s): Osawa T, Toyama K, Nakagawa S, Miura M, Suehiro J, Tanaka T, Aburatani H, Kodama T, and Minami T
  • Organizer: The International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: Wiesbaden (Germany)
  • Year and Date: 2012-06-02