骨格筋グルココルチコイドレセプターによるシステミックエネルギー代謝制御機構の解明

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 24116510
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清水 宣明 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (30396890)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2013: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2012: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: 遺伝子 / 発現制御 / シグナル伝達 / ステロイド / 核内受容体

Research Abstract

グルココルチコイド(GC)の薬理量投与(ステロイド療法)における副作用のひとつ骨格筋萎縮(ステロイド筋症)の予防治療法の開発基盤を構築することを目標に研究を開始した。骨格筋量制御の分子機構ではGCが骨格筋細胞(筋線維)においてその受容体であるグルココルチコイドレセプター(GR)を介して多くの遺伝子の発現を協調的に制御しタンパク質分解とタンパク質合成のバランスを制御していることを示した。ここで骨格筋は運動機能のみならず脂肪組織肝臓とならぶエネルギー貯蔵供給器官としての機能を持つ。そこで骨格筋GC-GRシステムに対するステロイド筋症の制圧を目的とした人為的介入が全身のエネルギー代謝調節システムの変容を伴う可能性を予測し骨格筋以外の組織にも着目しながら解析を進めた。骨格筋GC-GRシステムを特異的に遮断した動物モデルとして独自に作製した骨格筋特異的GR遺伝子破壊(GRmKO)マウスを解析した結果GRmKOマウスは個体エネルギーフロー制御における骨格筋と脂肪組織との間の機能的連関を示すモデル動物となりうることがわかった。また同時に骨格筋GC-GRシステムあるいはその出力シグナルへの人為的介入が運動器障害の克服のみならず生活習慣病をはじめとした代謝性疾患を全身エネルギー代謝のモジュレーションを介して治療する方法を実用化する突破口としての意義をもつ可能性を示唆した。生活習慣病の有病者数は増加の一途をたどり、健康長寿の最大の阻害要因となる。ここで生活習慣病は「飢餓適応に即した遺伝的プログラムの過剰な栄養摂取による破綻」とも理解されるがその本態は全く不明のままであり理解を進めるモデルも存在しなかった。GRmKOマウスは新しい概念に基づく生活習慣病治療法開発システムを確立することを可能にしその成果は「筋萎縮による生活の質の低下」の克服に加えて一層明確に生命と健康の維持に資するであろうことを確信している。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Cardiomyocyte-Specific Overexpression of HEXIM1 Prevents Right Ventricular Hypertrophy in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension in Mice. (2012)
  • Author(s): Yoshikawa N, Morimoto C, et al.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 7 Issue: 12 Pages: e52522-e52522
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052522
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Physiological Regulation of Skeletal Muscle Mass via Glucocorticoid Receptor (2013)
  • Author(s): Shimizu N, Yoshikawa N, Maruyama T, Kuribara A, Matsumiya R, Tanaka H
  • Organizer: Keystone Symposia 2013 "Nuclear Receptors and Friends: Roles in Energy Homeostasis and Metabolic Dysfunction" (Short Talk in the Plenary Session on Skeletal Muscle, Exercise and Diet)
  • Place of Presentation: The Alpbach Congress Centre, Alpbach, Austria
• [Presentation] グルココルチコイドレセプターの骨格筋線維タイプ特異的な役割の解析 (2013)
  • Author(s): 清水宣明, 吉川賢忠, 丸山崇子, 栗原明子, 馬艶霞, 松宮遼, 松橋智弘, 佐野元昭, 福田恵一, 田中廣壽
  • Organizer: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター, 仙台市
• [Presentation] Molecular mechanism of skeletal muscle glucocorticoid receptor regulating systemic energy homeostasis (2013)
  • Author(s): Shimizu N, Yoshikawa N, Maruyama T, Kuribara A, Ma Y, Tanaka H
  • Organizer: The 36th Naito Conference "Molecular Aspects of Energy Balance and Feeding Behavior"
  • Place of Presentation: Chateraise Gateaux Kingdom Sapporo, Sapporo, Japan
• [Presentation] Molecular mechanism of skeletal muscle glucocorticoid receptor regulating protein metabolism (2013)
  • Author(s): Shimizu N, Yoshikawa N, Maruyama T, Kuribara A, Ma Y, Matsumiya R, Tanaka H
  • Organizer: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • Place of Presentation: Awaji Yumebutai International Conference Center, Awaji, Japan
• [Presentation] グルココルチコイドによる骨格筋線維タイプ特異的な代謝の生理的調節機構 (2013)
  • Author(s): 清水宣明, 丸山崇子, 伊藤尚基, 武田伸一, 栗原明子, 馬艶霞, 松宮遼, 小林弘, 吉川賢忠, 細野治, 田中廣壽
  • Organizer: 第21回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター, 豊中市
• [Presentation] 骨格筋におけるGRとmTORのクロストーク (2012)
  • Author(s): 清水宣明 ほか
  • Organizer: 第4回核内受容体・ホルモン研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Crosstalk between glucocorticoid and nutrition in skeletal muscle fibers (2012)
  • Author(s): Shimizu N, et al.
  • Organizer: Keystone Symposia 2012 "Nuclear Receptor Matrix: Reloaded" (Workshop 3: Hot Topics)
  • Place of Presentation: Whistler, British Columbia, Canada
• [Presentation] グルココルチコイドを介した骨格筋量制御機構の解析（２） (2012)
  • Author(s): 清水宣明 ほか
  • Organizer: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
• [Presentation] Glucocorticoid receptor in myofibers physiologically regulates skeletal muscle mass (2012)
  • Author(s): Shimizu N, et al.
  • Organizer: 15th International Congress on Hormonal Steroids and Hormones Cancer
  • Place of Presentation: Kanazawa, Japan
• [Presentation] 骨格筋グルココルチコイドレセプターを介した骨格筋量の生理的調節 (2012)
  • Author(s): 清水宣明 ほか
  • Organizer: 第20回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • Place of Presentation: 金沢
• [Presentation] Glucocorticoid regulates metabolism of skeletal muscle proteins (2012)
  • Author(s): 清水宣明 ほか
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Glucocorticoid Receptor-dependent Regulation of Skeletal Muscle Mass (2012)
  • Author(s): Shimizu N, et al.
  • Organizer: The Molecular Medicine Conference 2012
  • Place of Presentation: Bangkok, Thailand