心発生に必要なＡＴＰ量を確保するための転写環境の解明

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 24116514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 二村 圭祐 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00462713)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 転写 / エピジェネティクス / 心臓発生 / 心臓 / ゲノム

Research Abstract

心臓は胚発生において最初に発生する器官であり発生初期から拍動を開始し死ぬまで拍動を続けるため、組織量あたり最もATPを生産し、かつ消費する。さらに、心臓発生において１本のheart tubeがloopingと呼ばれる複雑な形態形成運動を行なうことで心臓の形が作られるため、その運動のエネルギー源としてATPが十分量あることが必須である。しかしATP産生関連遺伝子を大量に発現させる転写機構は解明されていない。そこで本研究では、ヒストン修飾因子とそれに結合する転写因子群を軸にして、心臓発生におけるATP産生関連遺伝子を大量に発現させる転写環境を解明し、転写環境の破綻によるATP量の変動が心筋細胞の分化・増殖、心臓の形態形成や拍動に与える影響を明らかにすることを試みた。その結果、次世代シークエンサーによってゲノムワイドな遺伝子発現変動を同定するRNA-seq法により、ヒストンH3の36番目のリジンのメチル化酵素Whsc1がATP産生関連遺伝子群の発現量を制御することを見出した。さらにWhsc1の欠損による、胎仔心臓でのゲノムワイドなヒストン修飾プロファイルの変化をクロマチン免疫沈降法と次世代シークエンサーを組み合わせたChIP-seq法によって同定した。その結果、Whsc1欠損の胎仔心臓ではゲノムワイドにH3K36のメチル化が低下することが明らかになった。本研究によって、Whsc1の欠損により転写を抑制するH3K36のメチル化が低下し、その結果、ATP産生関連遺伝子群の遺伝子発現が増加することが示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Karyopherin alpha2 is essential for rRNA transcription and protein synthesis in proliferative keratinocytes (2013)
  • Author(s): Umegaki-Arao N, Tamai K, Nimura K, Serada S, Naka T, Nakano H, Katayama I
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Issue: 10 Pages: e76416-e76416
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076416
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] WHSC1 links transcription elongation to HIRA-mediated histone H3.3 deposition in activated genes. (2013)
  • Author(s): Sarai N., Nimura K., Tamura T., Kanno T., Patel M.C., Heightman T. D., Ura K. and Ozata K.
  • Journal Title: EMBO J Volume: 32 Issue: 17 Pages: 2392-2406
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.176
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Residual Prostate Cancer Cells after Docetaxel Therapy Increase the Tumorigenic Potential via Constitutive Signaling of CXCR4, ERK1/2 and c-Myc (2013)
  • Author(s): Hatano K, Yamaguchi S, Nimura K, Murakami K, Nagahara A, Fujita K, Uemura M, Nakai Y, Tsuchiya M, Nakayama M, Nonomura N, *Kaneda Y.
  • Journal Title: Mol Cancer Research Volume: 11 Issue: 9 Pages: 1088-1100
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-13-0029-t
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Transcription Factors Tbx18 and Wt1 Control the Epicardial Epithelial-Mesenchymal Transition through Bi-Directional Regulation of Slug in Murine Primary Epicardial Cells. (2013)
  • Author(s): Takeichi M
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Issue: 2 Pages: e57829-e57829
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0057829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Androgen-regulated transcriptional control of sialyltransferases in prostate cancer cells (2012)
  • Author(s): Nonomura N, Takayama H, et al
  • Journal Title: PLoS One Volume: e31234 Issue: 2 Pages: 1570-1573
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0031234
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role for miR-196a in brown adipogenesis of white fat progenitor cells. (2012)
  • Author(s): Mori M, Nakagami H, Rodriguez-Araujo G, Nimura K, Kaneda Y.
  • Journal Title: PLoS Biol Volume: 10(4) Issue: 4 Pages: e1001314-e1001314
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.1001314
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 心臓発生における遺伝子発現制御機構 (2014)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 発生過程におけるエネルギー代謝を考える会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Invited
• [Presentation] 心発生における転写環境の解明 (2013)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 若手ワークショップ@鬼怒川
  • Place of Presentation: 栃木
  • Year and Date: 2013-01-24
• [Presentation] Transcription regulation in heart development (2013)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 転写代謝システム班会議
  • Place of Presentation: 淡路島
• [Presentation] Transcription regulation in heart development (2012)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] A cardiac transcription factor links chromatin conformation to transcription termination (2012)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: EMBO Conference
  • Place of Presentation: ドイツ
  • Year and Date: 2012-11-17
• [Presentation] Transcription regulation in heart development (2012)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 生命医薬情報学連合大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-10-15
• [Presentation] 心臓発生における転写制御機構 (2012)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 大阪大学生命機能研究科コロキウム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2012-10-10
  • Invited
• [Presentation] 心発生における転写環境の解明 (2012)
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 転写代謝システム班会議
  • Place of Presentation: 筑波
  • Year and Date: 2012-07-02
• [Presentation] 心臓発生における転写制御機構
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 大阪大学若手研究フォーラム
  • Place of Presentation: 大阪
  • Invited
• [Presentation] 先天性疾患における転写制御機構
  • Author(s): 二村圭祐
  • Organizer: 千葉大学 Medical Science Frontier Forum
  • Place of Presentation: 千葉
  • Invited