核酸代謝と熱ショック応答のクロストークの解明

• Project Area: Crosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
• Project/Area Number: 24116517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 中井 彰 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252516)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥10,140,000 (Direct Cost: ¥7,800,000、Indirect Cost: ¥2,340,000); Fiscal Year 2013: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2012: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 転写 / 代謝 / ストレス / 蛋白質 / ホメオスタシス

Research Abstract

熱ショック応答は、蛋白質のフォールディングと分解等を促進する遺伝子群の発現制御を介した蛋白質ホメオスタシスの維持機構であり、熱ショック因子（HSF）によって調節される。近年、蛋白質ホメオスタシスと代謝ホメオスタシスに密接な関連があることが老化やがんの研究から明らかとなってきた。申請者らは、蛋白質ホメオスタシスと核酸代謝ホメオスタシスのクロストークを明らかにするために、HSF1と相互作用する蛋白質相互作用ネットワーク解析を行い、核酸合成酵素PRPS群とポリADPリボシル化酵素PARP群を同定し、解析を進めてきた。まず、ポリADPリボシル化酵素PARPファミリー蛋白質の中で、PARP1及びPARP13がHSF1と特異的に結合することを明らかにし、それぞれに結合しないHSF1点変異体を同定した。これらの野生型および変異体を用いた解析により、非ストレス条件下でHSP70プロモーターにHSF1-PARP13-PARP1の三者複合体が結合すること、HSF1-PARP13が存在することでPARP1が安定に三者複合体を形成することが分った。この複合体は、熱ストレス条件下では解離するが、あらかじめPARP13あるいはPARP1のリクルートを抑制すると、熱ストレスによるHSP70誘導は顕著に減少することをつきとめた。今後、さらにNAD+依存的なPARP群を介するHSF1によるクロマチンおよび転写調節機構を明らかにし、蛋白質ホメオスタシスとの関連を解明する。一方、核酸合成酵素PRPS群はPRPS1、2、3で構成されるが、そのいずれの高発現でもHSP70の熱ストレスによる誘導を顕著に抑制することを明らかにした。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Heat shock factor 1 accelerates hepatocellular carcinoma development by activating nuclear factor κB/ mitogen-activated protein kinase (2014)
  • Author(s): M. Chuma, N. Sakamoto, A. Nakai, S. Hige, M. Nakanishi, M. Natsuizaka, G. Suda, T. Sho, K. Hatanaka, Y. Matsuno, H. Yokoo, T. Kamiyama, A. Taketomi, G. Fujii, K. Tashiro, Y. Hikiba, M. Fujimoto, M. Asaka, and S. Maeda
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 35 Pages: 272-281
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide DNA methylation profiling in cultured eutopic and ectopic endometrial stromal cells (2014)
  • Author(s): Y. Yamagata, K. Nishino, E. Takaki, S. Sato, R. Maekawa, A. Nakai, and N. Sugino
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-wide DNA methylation analysis reveals a potential mechanism for the pathogenesis and development of uterine leiomyomas (2013)
  • Author(s): R. Maekawa, S. Sato, Y. Yamagata, H. Asada, I. Tamura, L. Lee, M. Okada, H. Tamura, E. Takaki, A. Nakai, and N. Sugino
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8
  • NAID: 120005652007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regeneration of injured skeletal muscle in heat shock transcriptional factor 1-null mice (2013)
  • Author(s): S. Nishizawa, T. Koya, Y. Ohno, A. Goto, A. Ikuita, M. Suzuki, T. Ohira, T. Egawa, A. Nakai, T. Sugiura, Y. Ohira, T. Yoshioka, M. Beppu, and K. Goto
  • Journal Title: Physiol. Rep. Volume: 1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hsp90 prevents interaction between CHIP and HERG proteins to facilitate maturation of wild-type and mutant HERG proteins (2013)
  • Author(s): C. Iwai, P. Li, Y. Kurata, Y. Hoshikawa, K. Morikawa, N. Maharani, K. Higaki, T. Sasano, T. Notsu, Y. Ishido, J. Miake, Y. Yamamoto, Y. Shirayoshi, H. Ninomiya, A. Nakai, S. Murata, A. Yoshida, K. Yamamoto, M. Hiraoka, and I. Hisatome
  • Journal Title: Cardiovasc. Res. Volume: 100 Pages: 520-528
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chicken IL-6 is a heat-shock gene (2013)
  • Author(s): R. Prakasam, M. Fujimoto, R. Takii, N. Hayashida, E. Takaki, K. Tan, F. Wu, S. Inouye, and A. Nakai
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 587 Pages: 3541-3547
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heat shock transcription factor 1-deficiency attenuates overloading-associated hypertrophy of mouse soleus muscle (2013)
  • Author(s): T. Koya, S. Nishizawa, Y. Ohno, A. Goto, A. Ikuita, M. Suzuki, T. Ohira, T. Egawa, A. Nakai, T. Sugiura, Y. Ohira, T. Yoshioka M. Beppu, and K. Goto
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Glutamine protects intestinal barrier function of colon epithelial cells from ethanol by modulating Hsp70 expression. (2013)
  • Author(s): R. Akagi, M. Ohno, K. Matsubara, M. Fujimoto, A. Nakai, and S. Inouye
  • Journal Title: Pharmacology Volume: 91 Pages: 104-111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration. (2013)
  • Author(s): N. Kondo, M. Katsuno, H. Adachi, M. Minamiyama, H. Doi, S. Matsumoto, Y. Miyazaki, M. Iida, G. Tohnai, H. Nakatsuji, S. Ishigaki, Y. Fujioka, H. Watanabe, F. Tanaka, A. Nakai, G. Sobue
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 4 Pages: 1405-1405
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of heat shock protein 70 ameliorates ultraviolet-induced photokeratitis in mice. (2013)
  • Author(s): A. Lennikov, N. Kitaichi, S. Kase, K. Noda, Y. Horie, A. Nakai, S. Ohno, S. Ishida
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 14 Pages: 2175-2189
  • NAID: 120005228266
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Geranylgeranylacetone suppresses noise-induced expression of proinflammatory cytokines in the cochlea. (2012)
  • Author(s): T. Nakamoto, T. Mikuriya, K. Sugahara, Y. Hirose, T. Hashimoto, H. Shimogori, R. Takii, A. Nakai, H. Yamashita
  • Journal Title: Auris Nasus Larynx Volume: 39 Pages: 270-274
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of Stat3 with HSF1 plays a critical role in G-CSF-induced cardio-protection against ischemia/reperfusion injury. (2012)
  • Author(s): H. Ma, H. Gong, Z. Chen, Y. Liang, J. Yuan, G. Zhang, J. Wu, Y. Ye, C. Yang, A. Nakai, I. Komuro, J. Ge, Y. Zou
  • Journal Title: J. Mol. Cell. Cardiol. Volume: 52 Pages: 1282-1290
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Heat shock factor 1 contributes to ischemia-induced angiogenesis by regulating the mobilization and recruitment of bone marrow stem/progenitor cells. (2012)
  • Author(s): M. Kubo, T.-S. Li, H. Kurazumi, Y. Takemoto, M. Ohshima, Y. Yamamoto, A. Nishimoto, A. Mikamo, M. Fujimoto, A. Nakai, K. Hamano
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7
  • NAID: 120006985399
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RPA assists HSF1 access to nucleosomal DNA by recruiting histone chaperone FACT. (2012)
  • Author(s): M. Fujimoto, E. Takaki, R. Takii, K. Tan, R. Prakasam, N. Hayashida, S. Iemura, T. Natsume, and A. Nakai
  • Journal Title: Mol. Cell Volume: 48 Pages: 182-194
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HSF1-PARP13-PARP1複合体はHSP70誘導に必要である (2014)
  • Author(s): 藤本充章、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • Organizer: 転写研究会・転写サイクル・転写代謝システム共催「冬の若手ワークショップ2014」
  • Place of Presentation: 磯辺温泉(軽井沢)
• [Presentation] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する (2013)
  • Author(s): 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
  • Organizer: 新学術領域研究「 転写代謝」若手ワークショップ
  • Place of Presentation: ホテル鬼怒川御苑（ 日光）
  • Year and Date: 2013-01-24
• [Presentation] 認知症治療に向けた、病原性タウ蛋白質の凝集抑制への熱ショック因子の応用 (2013)
  • Author(s): 林田直樹
  • Organizer: 第13回国際バイオテクノロジー展／技術会議 アカデミックフォーラム「創薬ツール」
  • Place of Presentation: 東京ビッグサイト(東京)
• [Presentation] 熱ショック応答におけるエピゲノム制御 (2013)
  • Author(s): 中井 彰
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
  • Invited
• [Presentation] PARP13はHSF1を介するHSP70誘導に必要である (2013)
  • Author(s): 藤本充章、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、高木栄一、林田直樹、中井 彰
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] Heat shock induces expression of pyrogenic cytokines in avian cells whereas it suppresses in mammalian cells (2013)
  • Author(s): Ramachandran Prakasam, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Naoki Hayashida, Eiichi Takaki, Ke Tan, Sachiye Inouye, and Akira Nakai
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] 熱ショック因子HSF1によるヘムオキシゲナーゼ１の発現調節の修飾 (2013)
  • Author(s): 井上幸江、藤本充章、譚克、中井彰、赤木玲子
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] p300/CBP は回復期におけるHSF1活性を調節する (2013)
  • Author(s): 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、Prakasam Ram、林田直樹、中井 彰
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] 熱ショック因子HSF4のターゲット遺伝子の同定 (2013)
  • Author(s): 高木栄一、藤本充章、林田直樹、瀧井良祐、Prakasam Ram、譚克、伍方緒、中井彰
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] 熱ショック因子 HSF2 はクロマチンを弛緩する (2013)
  • Author(s): 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井彰
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] The heat shock response is modulated by ATF1/CREB members (2013)
  • Author(s): Akira Nakai
  • Organizer: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • Place of Presentation: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [Presentation] ATF1/CREM/CREB modulates HSF1 activity during heat shock by regulating stress-inducible transcription complex formation (2013)
  • Author(s): Ryosuke Takii, Mitsuaki Fujimoto, Eiichi Takaki, Ke Tan, Ram Prakasam, Naoki Hayashida, and Akira Nakai
  • Organizer: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • Place of Presentation: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [Presentation] HSF1-dependent nuclear translocation of mitochondria single-strand DNA-binding protein (2013)
  • Author(s): Ke Tan, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Eiichi Takaki, Ram Prakasam, Naoki Hayashida, and Akira Nakai
  • Organizer: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • Place of Presentation: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [Presentation] 熱ショック応答の分子機構 (2013)
  • Author(s): 中井 彰
  • Organizer: 第8回臨床ストレス応答学会 シンポジウム「 細胞ストレス応答の分子機構と疾患病態」
  • Place of Presentation: 信州大学(松本)
  • Invited
• [Presentation] HSF1-RPA複合体は腫瘍形成に必要である (2012)
  • Author(s): 藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（ 福岡）
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] HSF1-ATF1を介するp300/CBPのリクルートはクロマチン弛緩に必要ない (2012)
  • Author(s): 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（ 福岡）
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する (2012)
  • Author(s): 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（ 福岡）
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] アノールトカゲHSF遺伝子群の分子クローニングと機能進化 (2012)
  • Author(s): 松浦優基、藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、牧野能士、河田雅圭、林田直樹、中井 彰
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（ 福岡）
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] 熱ショック因子 HSF2 は WD40蛋白質と相互作用する (2012)
  • Author(s): 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（ 福岡）
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] 熱ショック因子HSF4のリン酸化を増強する因子の同定 (2012)
  • Author(s): 高木栄一、林田直樹、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡（ 福岡）
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] 熱ショック応答とがん (2012)
  • Author(s): 中井 彰
  • Organizer: 第71回日本癌学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（ 札幌）
  • Year and Date: 2012-09-19
  • Invited
• [Presentation] Heat shock factors and cancer. (2012)
  • Author(s): Akira Nakai
  • Organizer: The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
  • Place of Presentation: Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)
  • Year and Date: 2012-08-28
  • Invited
• [Presentation] Heat shock factors negatively regulate the inflammatory response. (2012)
  • Author(s): Akira Nakai, Ryosuke Takii, Naoki Hayashida, Eiichi Takaki, and Mitsuaki Fujimoto
  • Organizer: The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
  • Place of Presentation: Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)
  • Year and Date: 2012-08-28
  • Invited
• [Presentation] Constitutive heat shock factor access to nucleosomal DNA regulates proteostasis capacity and tumorigenesis. (2012)
  • Author(s): Akira Nakai
  • Organizer: Mini-symposium on “Stress Signals Responses”
  • Place of Presentation: Turku, Finland
  • Invited
• [Presentation] 温熱適応のしくみから迫る老化と病気 (2012)
  • Author(s): 中井 彰
  • Organizer: 温泉療法医会中国四国地方会
  • Place of Presentation: サンポートホール高松（ 高松）
  • Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] HSF1 と RPA1 との相互作用阻害ペプチド (2012)
  • Inventor(s): 中井 彰、藤本充章
  • Industrial Property Rights Holder: 山口大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2012-07-06