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SIK3遺伝子破壊によるクラス2HDAC制御不全とエネルギー代謝異常

Publicly Offered Research

Project AreaCrosstalk of transcriptional control and energy pathways by hub metabolites
Project/Area Number 24116528
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research Institution独立行政法人医薬基盤研究所

Principal Investigator

竹森 洋  独立行政法人医薬基盤研究所, 創薬基盤研究部, プロジェクトリーダー (90273672)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2013)
Budget Amount *help
¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2013: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2012: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
KeywordsHDAC / Mef / CREB / SIK3 / 転写 / インスリンシグナル / 肝臓
Research Abstract

細胞内エネルギーセンサーとして機能するタンパク質リン酸化酵素AMPKのファミリーに属するSIK3の遺伝子破壊マウスは、重篤な胆汁うっ滞を特徴とする肝機能障害が発生する。遺伝子発現パターンの異常としては、胆汁酸合成経路をフィードバック的に抑制するSHPの遺伝子発現が低値で、胆汁酸負荷でも変動しない。今回は、SHPの発現誘導に関与するFXRの機能解析をSIK3により抑制されるClass2-HDACの阻害並びに強制発現とSHPのプロモーター解析の組み合わせで解明した。
マウス肝臓癌細胞AML-12細胞を種々のHDAC阻害剤で処理し、SHPの発現を検討した。その結果、Class2-HDAC阻害剤のMc1568でSHPのmRNAの発現亢進が観察された。反対に、アデノウイルスでの強制発現では、Class2-HDACに属するHDAC5の強制発現でSHPのmRNAレベルが低下した。また、HDAC5のSIK3リン酸化部位の破壊はSHPのmRNAの発現抑制と増強した。次に、FXRのリガンドであるGW4064と、HDAC阻害剤との同時処理によるSHPプロモーター活性を検討した。その結果、GW4064によるSHPプロモーターの活性化はMc1568で相乗的に亢進した。しかし、Gal4-FXRのキメラ因子の活性はMc1568の影響を受けないことから、SHPプロモーター上のMc1568の責任部位を検索した。その結果、TATA-box(ATATAAATAG)と予想される配列が、Class2-HDACで抑制されるMef2の結合配列に類似していた。そこで、この配列の3’領域に変異を入れたところ、Mc1568による亢進が消失した。このことから、FXRの反応性はTATA-boxの機能を介して制御されていると結論した。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (29 results)

All 2014 2013 2012 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (16 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results)

  • [Journal Article] Lack of Salt-Inducible Kinase 2 (SIK2) Prevents the Development of Cardiac Hypertrophy in Response to Chronic High-Salt Intake.2014

    • Author(s)
      Popov S, Takemori H, Tokudome T, Mao Y, Otani K, Mochizuki N, Pires N, Pinho MJ, Franco-Cereceda A, Torielli L, Ferrandi M, Hamsten A, Soares-da-Silva P, Eriksson P, Bertorello AM, Brion L
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 9

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      Tang HM, Gao WW, Chan CP, Siu YT, Wong CM, Kok KH, Ching YP, Takemori H, Jin DY.
    • Journal Title

      Retrovirology

      Volume: 10 Pages: 40-40

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    • Author(s)
      Horibe I, Satoh Y, Shiota Y, Kumagai A, Horike N, Takemori H, Uesato S, Sugie S, Obata K, Kawahara H, Nagaoka Y.
    • Journal Title

      J Nat Med.

      Volume: 67 Pages: 705-710

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      Horibe I
    • Journal Title

      J Nat Med.

      Volume: 68

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      Tang HM
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      Retrovirology

      Volume: 10 Pages: 0-0

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      Uebi T
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      Volume: 7

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      Volume: 303

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      2012-09-18
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    • URL

      http://www.nibio.go.jp/part/project/metabolism_disease/

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    • Industrial Property Rights Holder
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    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2013-094995
    • Filing Date
      2013-04-30
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      竹森洋、佐野坂真人、伊東祐美、 渕野裕之、 川原信夫
    • Industrial Property Rights Holder
      独立行政法人医薬基盤研究所、株式会社桃谷順天館
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2013-094995
    • Filing Date
      2013-04-30
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  • [Patent(Industrial Property Rights)] チロシナーゼ誘導抑制剤及びメラニン合成抑制剤2012

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    • Industrial Property Rights Holder
      株式会社桃谷順天館
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2012-249917
    • Filing Date
      2012-11-14
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URL: 

Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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