脂肪組織炎症を制御するＲＰ１０５／ＭＤ－１の機能解析及び内因性リガンドの探索

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 24117708
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 長井 良憲 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (30431761)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2013: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2012: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: 免疫学 / 自然免疫 / 糖尿病 / 肥満 / 脂質

Research Abstract

1) 遺伝子改変マウスを用いた脂肪組織炎症におけるRP105/MD-1の機能解析について：
(a)RP105及びMD-1 KOマウスの骨髄キメラマウスの解析を進めた。作製したキメラマウスから順に高脂肪食を摂餌させ、肥満の程度や内臓脂肪組織における炎症関連遺伝子の発現を解析中である。(b)マクロファージ特異的RP105またはMD-1欠損マウスの作製を進めた。現在、ベクター作製を進めているが、遅れている状況である。
2) RP105/MD-1の内因性リガンドの探索と脂肪組織炎症との関連について：
昨年度に見出したRP105/MD-1に会合しうる候補脂質・蛋白の再現性を確認した。今後は、LC/MS解析で候補脂質・蛋白の同定を行う。
3) 血管周囲脂肪組織炎症におけるRP105/MD-1の機能解析について：
wire injuryまたはカフ圧負荷による血管障害モデルまたは動脈硬化モデルの実験系を用いて、野生型マウスとRP105 KOマウスの血管及び血管周囲脂肪組織の炎症状態を比較解析した。上記処置により、野生型マウスの血管及び血管周囲脂肪組織に炎症関連遺伝子の発現が誘導され、RP105遺伝子の発現増加を認めた。しかし、それらの炎症状態は野生型マウスとRP105 KOマウスにおいて違いを認めなかった。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Adipose Tissue Hypoxia Induces Inflammatory M1 Polarity of Macrophages in HIF-1a-Dependent and HIF-1a-Independent Manners in Obese Mice. (2013)
  • Author(s): Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, Tobe K..
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 56(6) Issue: 6 Pages: 1403-1412
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2885-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The TLR family protein RP105/MD-1 complex: a new player in obesity and adipose tissue inflammation (2013)
  • Author(s): Yoshinori Nagai, Yasuharu Watanabe, Kiyoshi Takatsu
  • Journal Title: Adipocyte Volume: 2 Issue: 2 Pages: 61-66
  • DOI: 10.4161/adip.22929
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation and regulation of the pattern recognition receptors in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance (2013)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Journal Title: Nutrients Volume: 5 Issue: 9 Pages: 3757-3778
  • DOI: 10.3390/nu5093757
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 自然免疫系受容体RP105/MD-1によるメタボリック症候群の制御 (2013)
  • Author(s): 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • Journal Title: 内分泌・糖尿病・代謝内科 Volume: 37 Pages: 611-616
• [Journal Article] Inhibition of antibody production in vivo by pre-stimulation of Toll-like receptor 4 before antigen priming is caused by defective B cell priming and not impairment in antigen presentation. (2013)
  • Author(s): Nurlaely Mida Rachmawati, Kenji Fukudome, Naoko Tsuneyoshi, Uleng Bahrun, Hiroki Tsukamoto, Tsutomu Yanagibashi, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu, Shoichiro Ohta, and Masao Kimoto
  • Journal Title: International Immunology Volume: 25 Issue: 2 Pages: 117-128
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs096
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • Author(s): Y. Watanabe, T. Nakamura, S. Ishikawa, S. Fujisaka, I. Usui, K. Tsuneyama, Y. Ichihara, T. Wada, Y. Hirata, T. Suganami, H. Izaki, S. Akira, K. Miyake, H. Kanayama, M. Shimabukuro, M. Sata, T. Sasaoka, Y. Ogawa, K. Tobe, K. Takatsu, Y. Nagai
  • Journal Title: Diabetes Volume: 61 Issue: 5 Pages: 1199-1209
  • DOI: 10.2337/db11-1182
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Isoliquiritigenin and glycyrrhizin inhibit the inflammasome activation in a different manner (2013)
  • Author(s): Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: The 100th Annual Meeting of The American Association of Immunologists(第100回アメリカ免疫学会)
  • Place of Presentation: Hawaii Convention Center（アメリカ合衆国）
• [Presentation] Regulatory mechanisms of Radioprotective 105/MD-1 expression in inflammatory macrophages in the adipose tissue (2013)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第78回日本インターフェロン・サイトカイン学会, 第21回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム 合同学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京）
• [Presentation] 腸管免疫におけるIL-5産生ILC2の役割の解明 (2013)
  • Author(s): 生谷尚士, 柳橋努, 長井良憲, 高津聖志
  • Organizer: 第34回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] メタボリック症候群における慢性炎症を制御する自然免疫シグナルの解析 (2013)
  • Author(s): 長井良憲, 渡邉康春, 本田裕恵, 戸邉一之, 高津聖志
  • Organizer: 第34回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
• [Presentation] 自然免疫受容体TLR4/MD-2複合体の新規リガンド創製を目指したイソプレノイド脂質の構造解析と合成研究 (2013)
  • Author(s): 溝手啓介, 佐伯昭典, 本田裕恵, 岡本直樹, 木村隆仁, 長井良憲, 高津聖志, 藤本ゆかり, 深瀬浩一
  • Organizer: 日本化学会秋季事業 第3回CSJ化学フェスタ2013
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京）
• [Presentation] 副腎白質ジストロフィー: レンチウイルスベクターを用いたABCD1遺伝子発現と骨髄移植 (2013)
  • Author(s): 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • Organizer: 平成25年度日本薬学会北陸支部第125回例会
  • Place of Presentation: 北陸大学薬学部アネックスファーム（石川）
• [Presentation] 甘草成分はTLR4及びNLRP3インフラマソーム活性化を阻害する (2013)
  • Author(s): 本田裕恵, 長井良憲, 高村（赤司）祥子, 齋藤伸一郎, 三宅健介, 高津聖志
  • Organizer: 第19回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • Place of Presentation: ロイヤルオークホテル スパ＆ガーデンズ（滋賀）
• [Presentation] The roles of IL-5 producing ILC2 in the intestinal immunity (2013)
  • Author(s): Tsutomu Yanagibashi, Masashi Ikutani, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] β3-adrenergic receptor-mediated lipolysis of adipocytes induces accumulation of large number of neutrophils and pro-inflammatory responses in mouse adipose tissue (2013)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Koichi Tsuneyama, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] Regulation of adipose tissue inflammation by TLR family protein RP105/MD-1 (2012)
  • Author(s): Yoshinori Nagai
  • Organizer: The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society Meeting
  • Place of Presentation: 学術総合センター（東京都）
  • Year and Date: 2012-10-23
  • Invited
• [Presentation] TLRファミリー分子RP105/MD-1は高脂肪食誘発性の肥満、脂肪組織炎症、インスリン抵抗性を制御する (2012)
  • Author(s): 長井良憲
  • Organizer: 第33回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: ホテル日航福岡（福岡県）
  • Year and Date: 2012-07-05
• [Presentation] The radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe
  • Organizer: The 99th Annual Meeting of The American Association of Immunologists（第99回アメリカ免疫学会）
  • Place of Presentation: Hynes Convention Center（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2012-05-04
• [Book] Section2. Part E. 26. Role of the immune system in obesity-associated inflammation and insulin resistance. In "Nutrition in the Prevention and Treatment of Abdominal Obesity" (Ronald R. Watson) (2014)
  • Author(s): Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Total Pages: 13
  • Publisher: ELSEVIER/Academic Press
• [Remarks] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [Remarks] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 (2013)
  • Inventor(s): 藤本 ゆかり，深瀬 浩一，髙津 聖志，長井 良憲，岡本 直樹
  • Industrial Property Rights Holder: 藤本 ゆかり，深瀬 浩一，髙津 聖志，長井 良憲，岡本 直樹
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-203801
  • Filing Date: 2013-09-30
• [Patent(Industrial Property Rights)] IL-1及びTNF活性阻害剤 (2013)
  • Inventor(s): 髙津 聖志，平井 嘉勝，長井 良憲，松永 孝之
  • Industrial Property Rights Holder: 髙津 聖志，平井 嘉勝，長井 良憲，松永 孝之
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-271897
  • Filing Date: 2013-12-27