インフラマソームを活性化する内因性リガンドの探索・同定とその病理学的意義の解明

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 24117710
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: インフラマソーム / 内因性リガンド / 探索 / 疾患構造生物学 / 病理学 / 炎症学 / 膠原病内科学 / 病態生化学 / 物性物理化学 / 疾患遺伝学 / 蛋白質化学

Research Abstract

ASCは細胞がIL-1βを周囲に放出するために必須の分子で、ASCを含む複合体は、炎症を惹起するという意味からインフラマソームと呼ばれる。最もよく研究されているNLRP3インフラマソームは、細胞外から侵入する多くの病原体や、細胞内の代謝産物などの危険物質を認識して活性化することが報告されている。しかしながら、これまで直接相互作用してインフラマソームを活性化する真のリガンドがなにか不明であった。そこで、その真のリガンドを探索するために、愛媛大学プロテオサイエンスセンターのコムギ胚芽無細胞蛋白質合成システムにより、試験管内にインフラマソーム構成蛋白質であるNLRP3, ASC, カスパーゼ1を混合させ、それらの近接を指標にインフラマソームの活性化を検出するシステムの構築を行った。これまでに報告されている細菌やウィルスなど外因性リガンドを陽性対照としたシステムの構築を目指したが、数種の陽性対照を加えてもインフラマソームの近接を検出することができなかった（未発表)。そこで、NLRP3の持続活性化が示唆されているクリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)の変異をNLRP3に導入したところ、リガンドなしでのインフラマソームの近接が確認された。このことにより内因性リガンドの探索のための試験管内インフラマソーム再構成システムが動いていることが確認できた。最終年度までに、このシステムを利用して、インフラマソームを活性化する内因性リガンドの探索を行った。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Defect of suppression of inflammasome-independent interleukin-8 secretion from SW982 synovial sarcoma cells by familial Mediterranean fever-derived pyrin mutations. (2014)
  • Author(s): Sugiyama R, Agematsu K, Migita K, Nakayama J, Mokuda S, Ogura F, Haraikawa K, Okumura C, Suehiro S, Morikawa S, Ito Y, Masumoto J
  • Journal Title: Mol Biol Rep Volume: 41 Issue: 1 Pages: 545-553
  • DOI: 10.1007/s11033-013-2890-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] icrovasculature of Carotid Atheromatous Plaques: Hemorrhagic Plaques Have Dense Microvessels with Fenestrations to the Arterial Lumen. (2014)
  • Author(s): Kurata M, Nose M, Shimazu Y, Aoba T, Kohada Y, Yorioka S, Suehiro S, Fukuoka E, Matsumoto S, Watanabe H, Kumon Y, Okura T, Higaki J, Masumoto J.
  • Journal Title: J Stroke Cerebrovasc Dis Volume: S1052-3057 Pages: 507-507
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tocilizumab improved clinical symptoms of a patient with systemic tophaceous gout who had symmetric polyarthritis and fever: An alternative treatment by blockade of interleukin-6 signaling (2014)
  • Author(s): Mokuda S, Kanno M, Takasugi K, Okumura C, Ito Y, Masumoto J
  • Journal Title: SAGE Open Medical Case Reports Volume: 2 Pages: 13519774-13519774
  • DOI: 10.1177/2050313x13519774
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epstein-Barr virus-related MTX-LPD in rheumatoid arthritis patients exhibits a viral pattern of the CD64 and CD35 expression on neutrophils: Three case reports (2014)
  • Author(s): Mokuda S, Miyazaki T, Saeki Y, Masumoto J, Kanno M, Takasugi K
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The contribution of SAA1 polymorphisms to Familial Mediterranean fever susceptibility in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Migita K, Agematsu K, Masumoto J, Ida H, Honda S, Jiuchi Y, Izumi Y, Maeda Y, Uehara R, Nakamura Y, Koga T, Kawakami A, Nakashima M, Fujieda Y, Nonaka F, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T, Nakamura M, Yasunami M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Issue: 2 Pages: e55227-e55227
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vibrio parahaemolyticus effector proteins suppress inflammasome activation by interfering with host autophagy signaling (2013)
  • Author(s): Naomi Higa, Claudia Toma, Yukiko Koizumi, Noboru Nakasone, Toshitsugu Nohara and Toshihiko Suzuki
  • Journal Title: PloS Pathogen Volume: 9(1) Issue: 1 Pages: e1003142-e1003142
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003142
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IgG4-related disease-like fibrosis as an indicator of IgG4-related lymphadenopathy. (2013)
  • Author(s): Uehara T, Masumoto J, Yoshizawa A, Kobayashi Y, Hamano H, Kawa S, Oki K, Oikawa N, Honda T, Ota H.
  • Journal Title: Ann Diagn Pathol Volume: 17 Issue: 5 Pages: 416-20
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2013.04.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The inflammasome. (2013)
  • Author(s): Okumura C, Haraikawa K, Suehiro S, Ito Y, Masumoto J.
  • Journal Title: Nihon Rinsho Volume: 71 Pages: 1497-1504
  • NAID: 10029897864
• [Journal Article] インフラマソーム (2013)
  • Author(s): 奥村力, 原井川果歩, 末廣聡美, 伊藤有紀, 増本純也
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 71 Pages: 2013-2018
  • NAID: 10029897864
• [Journal Article] Familial Mediterranean fever in Japan (2012)
  • Author(s): Migita K, Uehara R, Nakamura Y , Yasunami M, Tsuchiya-Suzuki A, Yazaki M
  • Journal Title: Medicine (Baltimore) Volume: 91 Issue: 6 Pages: 337-343
  • DOI: 10.1097/md.0b013e318277cf75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of long-form N-acetylglucosamine-6-0-sulfo-transferase1in human high endothelial venules (2012)
  • Author(s): Fujiwara M, KobayashiM, Hoshino H, Uchimura K, NakadaT, Masumoto J, Sakai Y, Fukuda M, Nakayama J
  • Journal Title: J Histochem Cytochem Volume: 60 Issue: 5 Pages: 397-407
  • DOI: 10.1369/0022155412437613
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of gastric gland mucin in preventing gastric cancer in mice (2012)
  • Author(s): Karasawa F, Shiota A, Goso Y, Kobayashi M, Sato Y, Masumoto J, Fujiwara M, Yokosawa S, Muraki T, Miyagawa S, Ueda M, Fukuda MN, Fukuda M, Ishihara K, Nakayama J
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 122 Issue: 3 Pages: 923-934
  • DOI: 10.1172/jci59087
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Helicobacter pylori 感染と消化管自然免疫 (2012)
  • Author(s): 金子賢太郎, 増本純也
  • Journal Title: 日本ヘリコバクター学会誌 Volume: 14 Pages: 24-28
• [Presentation] シンポジウム5自己炎症症候群：自己炎症疾患とインフラマソーム (2013)
  • Author(s): 増本純也
  • Organizer: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2013-04-18
  • Invited
• [Presentation] 自己炎症疾患とインフラマソーム (2013)
  • Author(s): 増本純也
  • Organizer: 第５７回日本リウマチ学会総会・学術集会/第２２回国際リウマチシンポジウム 国立京都国際会館, 京都, 日本
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館, 京都, 日本
  • Invited
• [Presentation] Defect of suppression of interleukin-8 secretion from SW982 synovial sarcoma cells by Japanese familial Mediterranean fever-derived pyrin mutations (2012)
  • Author(s): Sugiyama R, Masumoto J.
  • Organizer: The 12th Biennial Internatinal Endotoxin Innate immunity Society meeting
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] 家族性地中海熱のMEFV多型遺伝子産物による滑膜肉腫細胞からのサイトカイン産生の解析 (2012)
  • Author(s): 増本純也, 杉山梨乃, 中山淳, 倉田美恵, 宮崎龍彦
  • Organizer: 第101回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Book] 自己炎症性疾患・自然免疫不全症とその近縁疾患 (2012)
  • Author(s): 増本純也(分担執筆)
  • Publisher: 診断と治療社
• [Remarks] 愛媛大学 プロテオサイエンスセンター 病理学部門
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp/section/09.html
• [Remarks] 愛媛大学 プロテオサイエンスセンター 病理学部門
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp/section/09.html