「自己炎症」疾患の病態解析を利用した「自然炎症」における分子基盤の解明

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 24117721
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 井田 弘明 久留米大学, 医学部, 教授 (60363496)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2012: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 自己炎症 / 自然炎症 / プロテアソーム / インフラマソーム / 自然免疫 / サイトカイン / 活性酸素種

Research Abstract

「自然炎症」の概念において、可逆性炎症が不可逆性炎症に至る過程では、病原体センサーとサイトカインシステムの間に悪性サイクルが生じている。一方、「自己炎症」疾患では、遺伝子異常が細胞にあらかじめ存在するため、悪性サイクルがさらに増幅され、持続的・慢性的な不可逆性炎症を生じると考えられる。本研究では、「自己炎症」疾患のうち、プロテアソーム機能不全症である中條-西村症候群(NNS)とPAPA症候群を対象として解析を行った。
①中條-西村症候群(NNS)：患者から樹立した線維芽細胞を使用した。NF-kB経路の活性化はみとめられなかった。LPS刺激によってROS (Reactive oxygen species)やユビキチン化蛋白蓄積が確認された。特に、K48鎖(プロテアソームの識別シグナル)が蓄積していた。さらに、LPS刺激によって細胞質内のリン酸化p38蛋白が増加していた。
ROS蓄積からリン酸化p38蛋白増加までのメカニズムを検討するためROSから誘導されるASK1分子に注目して解析したところ、患者線維芽細胞において、LPS刺激によってASK1分子のリン酸化が亢進していた。
②PAPA症候群：PAPA症候群は、無菌性化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、嚢腫性ざ瘡を3徴とする自己炎症症候群である。私たちは、上記3徴のある23歳男性患者に遭遇した。PSTPIP1の変異を確認したところ新規遺伝子変異であった。本邦3例目のPAPA症候群と診断した。PAPA症候群の好中球の検討では、ROS産生の亢進がみられ、直接インフラマソームを活性化している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Familial Mediterranean Fever: genotype-phenotype correlations in Japanese patients. (2014)
  • Author(s): Migita K, Agematsu K, Yazaki M, Nonaka F, Nakamura A, Toma T, Kishida D,
  • Journal Title: Medicine(Baltimore) Volume: 93 Pages: 158-164
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful treatment of Schnitzler syndrome with cyclosporine. (2014)
  • Author(s): Nakajima K, Takahashi M, Yamamoto M, Takahashi A, Sano S, Kodama H, Arima K,
  • Journal Title: Int J Dermatol. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The contribution of SAA1 polymorphisms to Familial Mediterranean fever susceptibility in the Japanese population. (2013)
  • Author(s): Migita K, Agematsu K, Masumoto J, Ida H, Honda S, Jiuchi Y, Izumi Y, Maeda Y, Uehara R, Nakamura Y, Koga T, Kawakami A, Nakashima M, Fujieda Y, Nonaka F, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T,Nakamura M, Yasunami M.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8
  • NAID: 120006985735
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical relevance of MEFV gene mutations in Japanese patients with unexplained fever. (2012)
  • Author(s): Migita K, Ida H, Moriuchi H, Agematsu K.
  • Journal Title: J Rheumatol. Volume: 39 Issue: 4 Pages: 875-877
  • DOI: 10.3899/jrheum.110700
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Familial Mediterranean fever in Japan (2012)
  • Author(s): Migita K, Uehara R, Nakamura Y , Yasunami M, Tsuchiya-Suzuki A, Yazaki M
  • Journal Title: Medicine (Baltimore) Volume: 91 Issue: 6 Pages: 337-343
  • DOI: 10.1097/md.0b013e318277cf75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 自己炎症症候群の定義と分類 (2012)
  • Author(s): 井田弘明
  • Journal Title: 九州リウマチ Volume: 32 Pages: 75-78
• [Journal Article] 自己炎症症候群 (分子標的薬) (2012)
  • Author(s): 井田弘明
  • Journal Title: 日本臨床 Volume: 70(suppl 8) Pages: 561-568
• [Journal Article] プロテアソーム病 (2012)
  • Author(s): 井田弘明
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 20 Pages: 609-614
• [Journal Article] 自己炎症症候群 (2012)
  • Author(s): 井田弘明
  • Journal Title: 日本医事新報 Volume: 4615 Pages: 78-83
  • NAID: 40019432686
• [Presentation] プロテアソーム機能不全症における慢性炎症の解析 (2013)
  • Author(s): 井田弘明、海江田信二郎、井手元晶子、吉田直実、本多靖洋、福田孝昭．
  • Organizer: 第57回日本リウマチ学会総会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 自己炎症性骨疾患である肥大性骨関節症の遺伝子検索 (2013)
  • Author(s): 井田弘明、藤川敬太、海江田信二郎、三嶋博之、吉浦孝一郎、右田清志、川上純、福田孝昭．
  • Organizer: 第34回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Proteasome disability syndrome: a novel autoinflammatory syndrome (2012)
  • Author(s): Ida H
  • Organizer: IEIIS 2012 Homeostatic Inflammation Symposium
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] プロテアソーム機能不全症(中條-西村症候群)の炎症病態 (2012)
  • Author(s): 井田弘明
  • Organizer: 第33回日本炎症再生医学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-07-05
• [Presentation] 自己炎症症候群であるプロテアソーム機能不全症の解析結果を利用した関節リウマチの病態解明の試み (2012)
  • Author(s): 井田弘明
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] 家族性地中海熱症全国免疫学調査集計結果 (2012)
  • Author(s): 右田清志
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] 不明熱患者におけるＭＥＦV遺伝子変異の検討 (2012)
  • Author(s): 右田清志
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡPＳ）疑い患者の遺伝子解析 (2012)
  • Author(s): 堀内孝彦
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] 中條－西村症候群におけるプロテアソーム機能不全と炎症性ケモカインの解析 (2012)
  • Author(s): 有馬和彦
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] ＭＥＦＶ遺伝子のＭ６９４Ｉ/Ｐ１５Ｌ変異を認めた家族性地中海熱の一例 (2012)
  • Author(s): 岩永希
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] 新規変異（Ｖ１２５Ｍ）が同定されたＴＮＦreceptor-associated periodic syndrome (TRAPS)の一家系 (2012)
  • Author(s): 庄村史子
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Presentation] 世界に分布するPSMB8遺伝子変異によるプロテアソーム機能不全症候群：脂肪委縮を伴う新しい自己炎症性疾患 (2012)
  • Author(s): 金澤伸雄
  • Organizer: 第56回日本リウマチ学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-04-26