代謝性自然炎症を制御するメタボリックｓＰＬＡ２の新しい機能

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 24117724
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 武富 芳隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主任研究員 (40365804)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2013: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2012: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: メタボリックシンドローム / 動脈硬化 / 分泌性ホスホリパーゼA2 / 自然炎症 / ホスホリパーゼA2 / 肥満

Research Abstract

脂肪細胞から分泌され、肥満を制御する2種の脂質分解酵素（分泌性ホスホリパーゼA2, sPLA2）、すなわち、PLA2G5ならびにPLA2G2Eを同定した（Cell Metab, 2014）。これら2種のsPLA2は過栄養に伴い脂肪細胞において著しく発現誘導された。
PLA2G5欠損マウスでは、高脂肪食負荷による肥満が野生型マウスと比べて増悪し、内臓脂肪蓄積、脂肪肝、高脂血症、インスリン抵抗性の悪化が認められた。欠損マウスの内臓脂肪組織では炎症促進性のM1マクロファージが増加する一方、炎症抑制性のM2マクロファージは減少しており、慢性炎症のバランスが促進へと傾いていた。肥満により肥大化した脂肪細胞から放出される飽和脂肪酸（パルミチン酸など）は脂肪組織の慢性炎症を惹起し、M1マクロファージを誘導する。リピドミクスの結果、脂肪細胞から分泌されたPLA2G5は血漿中の低密度リポタンパク質に作用し、粒子を構成する主要リン脂質であるホスファチジルコリンから不飽和脂肪酸（オレイン酸、リノール酸など）を遊離することが判明した。この不飽和脂肪酸は、パルミチン酸によるM1マクロファージの誘導に対して拮抗的に作用し、M2マクロファージへの形質変換を促進した。よって、PLA2G5はリポタンパク質粒子のリン脂質から不飽和脂肪酸を動員することで、脂肪組織の慢性炎症を抑制する役割を持つことが明らかとなった。
一方、PLA2G2E欠損マウスでは肥満、脂肪肝、高脂血症の改善が認められた。リピドミクスの結果、PLA2G2Eはリポタンパク質中の微量リン脂質であるホスファチジルエタノールアミンとホスファチジルセリンを選択的に分解していることが判明した。よって、脂肪組織から分泌されるPLA2G2Eは、リポタンパク質の微量リン脂質の量を調節することで、脂肪組織や肝臓への脂質の運搬・貯蔵を促進する役割を担うものと結論した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The Adipocyte-Inducible Secreted Phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E Play Distinct Roles in Obesity (2014)
  • Author(s): Sato, H., et al. (第2著者)
  • Journal Title: Cell Metab. Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] sPLA2を起点とした脂質ネットワークによる免疫制御の新機軸 (2014)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Journal Title: 生化学 Volume: 86 Pages: 286-291
• [Journal Article] sPLA2を起点とした脂質ネットワークによる生命応答制御 (2014)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Journal Title: 医学の歩み Volume: 248 Pages: 949-955
• [Journal Article] 局所環境のPGD2を動員してアレルギーを制御するAnaphylactic sPLA2の発見 (2014)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Journal Title: 新学術領域研究「生命応答を制御する脂質マシナリー」ニュースレター Volume: 4 Pages: 24-26
• [Journal Article] Lymphoid tissue phospholipase A2 group IID resolves contact hypersensitivity by driving antiinflammatory lipid mediators (2013)
  • Author(s): Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y, Sato H, Shimo K, Kobayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Kabashima K, Arita M, Arai H, Lambeau G, Bollinger JM, Hara S, Gelb MH, Murakami M.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 210 Issue: 6 Pages: 1217
  • DOI: 10.1084/jem.20121887
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mast cell maturation is driven via a novel group III phospholipase A2-prostaglandin D2-DP1 receptor paracrine axis. (2013)
  • Author(s): Taketomi, Y., Morimoto, K., Murakami, M., et al., 他30名
  • Journal Title: Nature Immunol. Volume: (印刷中) Issue: 6 Pages: 554-63
  • DOI: 10.1038/ni.2586
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AMP-activated protein kinase negatively regulates FcεRI-mediated mast cell signaling and anaphylaxis in mice. (2013)
  • Author(s): Hwang SL, Li X, Lu Y, Jin Y, Jeong YT, Kim YD, Lee IK, Taketomi Y, Sato H, Cho YS, Murakami M, Chang HW.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: 132 Issue: 3 Pages: 729-736
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.02.018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 分泌性ホスホリパーゼA2 (2013)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Journal Title: The Lipid Volume: 24 Pages: 70-78
• [Journal Article] 脂質メディエーターによるアレルギー制御 (2013)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 31 Pages: 118-128
• [Journal Article] 脂質ネットワークとアナフィラキシー (2013)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Journal Title: アレルギー・免疫 Volume: 20 Pages: 38-48
• [Journal Article] The expression of phospholipase A2 group X is inversely associated with metastasis in colorectal cancer (2013)
  • Author(s): Hiyoshi, M.
  • Journal Title: Oncol. Lett. Volume: 5 Issue: 2 Pages: 533-538
  • DOI: 10.3892/ol.2012.1067
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Small RNA Transcriptomes of Two Types of Exosomes in Human Whole Saliva Determined by Next Generation Sequencing (2013)
  • Author(s): Ogawa, Y.
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 36 Issue: 1 Pages: 66-75
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00607
  • NAID: 130003361349
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Unraveling the secrets of secreted phospholipase A2 (2012)
  • Author(s): Murakami, M.
  • Journal Title: Trends Cell. Mol. Biol. Volume: 7 Pages: 57-71
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アナフィラキシーを制御する脂質ネットワーク (2012)
  • Author(s): 武富芳隆
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 58 Pages: 550-559
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ホスホリパーゼA2を基軸とした脂質免疫制御 (2014)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Organizer: 第35回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Invited
• [Presentation] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化を制御する (2014)
  • Author(s): 武富芳隆, 他3名
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] 脂質メディエーターによるアレルギー制御 (2014)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Organizer: 第77回日本皮膚科学会東京支部学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化を制御する (2013)
  • Author(s): 武富芳隆, 他3名
  • Organizer: 第86回日本生化学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] PLA2G3-PGD2 circuitはアレルギーを制御する (2013)
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Organizer: 新学術領域研究「自然炎症」＋「脂質マシナリー」合同若手ワークショップ
  • Place of Presentation: 徳島
• [Presentation] Group III phospholipase A2 regulates mast cell maturation and anaphylaxis through a novel paracrine PGD2 loop (2013)
  • Author(s): Taketomi, Y. et al.
  • Organizer: 5th International Conference on Phospholipase A2 Mediated Signaling in Translational Medicine
  • Place of Presentation: New Orleans, LA, USA
• [Presentation] マスト細胞を制御するホスホリパーゼA2分子群の網羅的解析 (2012)
  • Author(s): 上野紀子
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおけるX型分泌型ホスホリパーゼA2の役割 (2012)
  • Author(s): 佐藤弘泰
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおけるIID型、IIE型分泌型ホスホリパーゼA2の役割 (2012)
  • Author(s): 牛田絢子
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-14
• [Presentation] PLA2G3, a mammalian homolog of anaphylactic sectered phospholipase A2 in bee venom, facilitates proper maturation of mast cells through the paracrine PGD2 loop (2012)
  • Author(s): Taketomi, Y.
  • Organizer: The 12th Annual International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] PLA2G5, a sectered phospholipase A2 induced in hypertrophic adipocytes, regulates systemic lipid metabolism and obesity (2012)
  • Author(s): Sato, H.
  • Organizer: The 12th Annual International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] PLA2G2D, a lymphoid tissue-associated sectered phospholipase A2, resolves inflammation by driving an anti-inflammatory lipid program (2012)
  • Author(s): Miki, Y.
  • Organizer: The 12th Annual International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Year and Date: 2012-10-23
• [Presentation] マスト細胞を制御する新しい脂質マシナリー (2012)
  • Author(s): 武富芳隆
  • Organizer: 第33回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-07-05
• [Presentation] マスト細胞を制御する新しい脂質マシナリー (2012)
  • Author(s): 武富芳隆
  • Organizer: 第54回脂質生化学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] Secreted phospholipase A2s in skin biology (2012)
  • Author(s): Murakami, M.
  • Organizer: The 1st International Symposium on Lipid Mediators
  • Place of Presentation: Fukuoka, Japan
  • Year and Date: 2012-06-06
  • Invited
• [Presentation] Novel roles of phospholipase A2 enzymes and lipid machineries in allergic inflammation (2012)
  • Author(s): Murakami, M.
  • Organizer: International Symposium “Allergy and Inflammation”
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Invited
• [Presentation] 脂質メディエーターの新機軸
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Organizer: 第25回鹿児島呼吸器セミナー
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Invited
• [Presentation] PLA2を起点とした脂質ネットワークによるアレルギー制御
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Organizer: 第23回東京免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] PLA2を起点とした脂質ネットワークによるアレルギー制御
  • Author(s): 武富芳隆，村上誠
  • Organizer: 第12回ホスファチジルセリン研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] マスト細胞を制御する新たな脂質ネットワークの発見
  • Author(s): 武富芳隆
  • Organizer: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Book] 動脈硬化症の新しい診断・治療標的 (2012)
  • Author(s): 武富芳隆
  • Total Pages: 12
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Remarks] 体に蓄えられた魚の油が病気を止める -体に優しい脂質を動かし炎症にブレーキをかける酵素の発見-
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/05/20n5o400.htm
• [Remarks] III型ホスホリパーゼA2-プロスタグランジンD2経路はマスト細胞の成熟を制御する
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/6996#more-6996
• [Remarks] 花粉症などのアレルギー克服に期待 -東京都、新たな脂質代謝経路を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2013/05/01/113/index.html
• [Remarks] アレルギーを起こす新しい脂質代謝経路を解明 -花粉症等アレルギー克服に向けての新しい創薬に期待-
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/04/20n4u600.htm
• [Remarks] PLA2G3酵素、新規抗アレルギー薬の創薬標的として有望
  • URL: http://www.wic-net.com/report/2011/5.html
• [Remarks] III型分泌性ホスホリパーゼA2-プロスタグランジンD2経路はマスト細胞の成熟を制御する
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/6996#more-6996
• [Remarks] アレルギーを起こす新しい脂質代謝経路を解明
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/04/20n4u600.htm
• [Remarks] アレルギーを起こす新しい脂質代謝経路を解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2013/0430.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] ホスホリパーゼA2G3を指標としたスクリーニング方法 (2013)
  • Inventor(s): 村上誠、武富芳隆
  • Industrial Property Rights Holder: 村上誠、武富芳隆
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-073775
  • Filing Date: 2013-03-29