前頭前野皮質―線条体を介する行動柔軟性の制御機構

• Project Area: Elucidation of neural computation for prediction and decision making: toward better human understanding and applications
• Project/Area Number: 24120513
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 小林 和人 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90211903)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥15,210,000 (Direct Cost: ¥11,700,000、Indirect Cost: ¥3,510,000); Fiscal Year 2013: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2012: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
• Keywords: 逆行性導入ベクター / イムノトキシン / 学習 / 皮質線条体路 / 行動柔軟性

Research Abstract

動物は、環境の変化に適合し、自らの行動を柔軟に変換する。この行動の柔軟性には、前頭前野皮質と線条体を連関する神経回路が重要な役割を持つと考えられている。また、前頭前野皮質―線条体神経回路の機能異常は、統合失調症などのさまざまな精神・神経疾患の病態に深く関与することも知られている。本研究では、前頭前野皮質から背内側線条体 (dorsomedial striatum/DMS) への直接入力および線条体介在ニューロンの役割に注目し、行動の柔軟性を生み出す脳内神経機構の解明に取り組む。本年度は、内側前頭前野皮質(medial prefrontal cortex/mPFC)あるいは眼窩上皮質(orbitofrontal cortex/OFC)からDMSに入力する神経路の選択的な除去のために、Cre遺伝子をコードする神経細胞特異的逆行性遺伝子導入（NeuRet）ベクターをマウスのDMSに注入し、その後、mPFCあるいはOFCにloxP/変異型loxP配列で隣接された逆位のヒトインターロイキン-2受容体αサブユニット(IL-2R)遺伝子を持つアデノ随伴型ウイルスベクターを注入することによって、特定の経路においてIL-2R遺伝子の発現を誘導した。この動物のPFCにイムノトキシンを注入することによってmPFC-DMS路の中程度の除去を誘導し、空間認識に基づく迷路学習課題を行った。mPFC-DMS路を欠損するマウスは空間認識に基づく逆転学習において正常なパフォーマンスを示し、本経路は逆転学習に関与しないことが示唆された。第二に、low-threshold spiking (LTS)介在ニューロンタイプの行動生理学的な役割を解明するために、NPY遺伝子プロモーターに依存してIL-2Rを選択的に発現するラットを作製した。このラットのDMSにイムノトキシンを注入し、LTSニューロンの選択的な除去を誘導した。この除去モデルは空間認識に基づく逆転学習の顕著な低下を示した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Highly efficient retrograde gene transfer into motor neurons by lentiviral vector pseudotyped with fusion glycoprotein. (2013)
  • Author(s): Hirano et al.
  • Journal Title: PLos One Volume: 8 Issue: 9 Pages: e75896-e75896
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075896
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elucidating information processing in primate basal ganglia circuitry: a novel technique for pathway-selective ablation mediated by immunotoxin. (2013)
  • Author(s): Takada et al.
  • Journal Title: Front. Neural Circuits Volume: 7 Pages: 140-140
  • DOI: 10.3389/fncir.2013.00140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic dissection of the circuit for hand dexterity in primates (2012)
  • Author(s): Masaharu Kinoshita, Ryosuke Matsui, Shigeki Kato, Taku Hasegawa, Hironori Kasahara, Kaoru Isa, Akiya Watakabe, Tetsuo Yamamori, Yukio Nishimura, Bror Alstermark, Dai Watanabe, Kazuto Kobayashi & Tadashi Isa
  • Journal Title: Nature Volume: 487 Issue: 7406 Pages: 235-238
  • DOI: 10.1038/nature11206
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunotoxin-mediated tract targeting in the primate brain: selective elimination of the cortico-subthalamic "hyperdirect" pathway. (2012)
  • Author(s): Inoue K, Koketsu D, Kato S, Kobayashi K, Nambu A, Takada M
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 6 Pages: e39149-e39149
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039149
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Visualization of the cortical projection neurons by retrograde TET-OFF lentiviral vector. (2012)
  • Author(s): 渡我部昭哉, 他
  • Journal Title: PLos One Volume: 7 Issue: 10 Pages: e46157-e46157
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0046157
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Striatal indirect pathway controls selection accuracy of motor response in the performance of conditional discrimination (2013)
  • Author(s): Kobayashi, K. et al.
  • Organizer: 11th International Basal Ganglia Society Meeting (IBAGS)
  • Place of Presentation: Eilat, Israel
  • Year and Date: 2013-03-03
• [Presentation] Functional control of specific neural pathways in basal ganglia circuit by HiRet vector-mediated transgene expression. (2013)
  • Author(s): Kato et al.
  • Organizer: 43rd Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: San Diego
• [Presentation] HiRetとNeuRetウイルスベクターによる逆行性遺伝子導入の特性と比較 (2013)
  • Author(s): 伊原ら
  • Organizer: Neuro2013 第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 融合糖タンパク質組換え体レンチウイルスベクターによる運動ニューロンへの高頻度逆行性遺伝子導入 (2013)
  • Author(s): 平野ら
  • Organizer: Neuro2013 第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] HiRetベクターを利用した二重遺伝子導入法による特定神経路におけるチャネルロドプシン遺伝子の高レベルな発現誘導 (2013)
  • Author(s): 深堀ら
  • Organizer: Neuro2013 第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 神経回路特異的な機能改変技術を用いた刺激弁別学習における視床線条体神経路の行動生理学的役割の解明 (2012)
  • Author(s): 加藤成樹、小林和人
  • Organizer: 第３５回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-11
• [Presentation] Visualization of the cortical projection neuron subtypes by TET-double infection method (TEDI) (2012)
  • Author(s): Watakabe, A. et al.
  • Organizer: 42nd Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2012-10-10
• [Presentation] Genetic dissection of the spinal circuit for hand dexterity in macaque monkeys (2012)
  • Author(s): Kinoshita, R. et al.
  • Organizer: 42nd Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2012-10-10
• [Presentation] イムノトキシン細胞標的法を用いたサル皮質－視床下核路の選択的除去 (2012)
  • Author(s): 井上謙一他
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2012-09-18
• [Book] Gene Therapy -Tools and Potential Applications (2013)
  • Author(s): Kato, S. et al.
  • Total Pages: 744
  • Publisher: InTech