Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
Dok-7はN末端側にPHとPTBドメインを、C末端側にリン酸化されるチロシン残基を持っており、典型的な細胞内アダプター蛋白質の構造を示す。しかし、Dok-7にはアダプター蛋白質には予想されなかった機能、即ち、受容体型チロシンキナーゼMuSKの細胞内領域に直接作用し、活性化する細胞内リガンドとしての機能があり、しかも、その機能が神経筋シナプス(neuromuscular junction, NMJ)の形成に不可欠の役割を果たすことが示されている。しかしながら、このDok-7によるMuSK活性化の分子基盤は未解明である。そこで、本研究では、MuSKの細胞内領域とそれを活性化できるDok-7の領域との複合体構造を解き、「細胞内リガンドによる受容体型キナーゼの活性化」と言う新しいメカニズムの分子基盤や生理的な意義を解明することを目的としている。本年度は、上述の複合体の立体構造解析を行うために必要な、MuSK活性化能があり、結晶化可能なDok-7を得るために、Dok-7の大腸菌発現系に加え、バキュロウィルスベクターを用いた昆虫細胞発現系を構築した。他方、NMJ形成におけるMuSKの活性化には、Dok-7による活性化の他に、運動神経由来のMuSKの細胞外活性化分子AgrinによるMuSKの共受容体Lrp4を介した活性化も必要とされる。そこで、Dok-7によるMuSKの活性化に AgrinやLrp4が果たす役割についても解析を進めた。
25年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2013 2012
All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results, Open Access: 1 results, Acknowledgement Compliant: 1 results)
FEBS Lett.
Volume: 587 Issue: 23 Pages: 3749-3754
10.1016/j.febslet.2013.10.001
Neuron
Volume: 78(5) Issue: 5 Pages: 839-854
10.1016/j.neuron.2013.03.031
Cancer Sci
Volume: 104 Issue: 3 Pages: 345-352
10.1111/cas.12086
J. Biochem.
Volume: 152 Issue: 5 Pages: 487-495
10.1093/jb/mvs085
Neurosci Lett
Volume: Vol.516 Issue: 2 Pages: 270-273
10.1016/j.neulet.2012.04.007
J Biochem
Volume: (n press) Issue: 4 Pages: 353-359
10.1093/jb/mvs013
10031166074