ニトリルのα-C-H活性化による不斉C-C結合形成反応の開拓

• Project Area: Molecule Activation Directed toward Straightforward Synthesis
• Project/Area Number: 25105749
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Science and Engineering
• Research Institution: Microbial Chemistry Research Foundation
• Principal Investigator: 熊谷 直哉 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 主席研究員 (40431887)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2014: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000); Fiscal Year 2013: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 不斉触媒 / ニトリル / C-H活性化 / 不斉合成

Outline of Annual Research Achievements

前年度に開発したアセトニトリルのアルジミンへの直截的付加反応において，Cu(I)/(R,Rp)-Taniaphos/Barton’s baseを協奏機能型触媒として用いる事で，アセトニトリルのα-C(sp3)-H結合の触媒的な求核的活性化が可能であることを示した。本反応では，ソフトLewis塩基性求電子剤としてN-チオフォスフィノイルイミンを用いることで同時活性化機構が働き望みの付加体が得られるが立体選択性は中程度に留まっていた。選択性向上を目指し，アセトニトリル求核剤の小さい立体バイアスを補完する配位子設計を網羅的に行ったが，選択性の向上には至らなかった。より汎用性の高い反応開発を目指し，活性化イミンを用いない反応系として，アルデヒドを求電子剤とする反応に特化して新たな触媒系の開発を開始した。本反応は，強塩基であるCu(I)/tert-ブトキシド触媒系による77% eeが文献上の最高光学収率であり，アルジミンへの反応と同様に高い立体選択性を発現する反応系の開発が強く望まれている。斎藤らが報告しているRh(OMe)/PCy3系の有効性を鑑み，電子供与性が高く不斉修飾も容易な不斉NHC錯体の本反応における触媒活性を精査した結果，外部塩基を組み合わせることで反応が進行することがわかった。網羅的な不斉NHC配位子の探索を行ったが，キラルトリアゾリウム塩を用いて中程度の立体選択性が発現するのみで，高い光学収率を与える触媒系の同定には至らなかった。α-アニオンを安定化する電子求引性官能基を持たないアルキルニトリルから発生するα-シアノカルバニオンはC-bound型でメタル化されていると考えられており，ニトリルの直線型トポロジーとα-炭素-金属結合の自由回転が立体制御の困難さに繋がっていると考えられる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Catalytic Asymmetric Mannich-type Reaction of N-Alkylidene-α-Aminoacetonitrile with Ketimines (2015)
  • Author(s): Shaoquan Lin, Yuji Kawato, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 54 Issue: 17 Pages: 5183-5186
  • DOI: 10.1002/anie.201412377
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Direct Catalytic Addition of Alkylnitriles to Aldehydes by Transition Metal/NHC Complexes (2014)
  • Author(s): Sureshkumar Deverajulu, Ganesh Venkataraman, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki,
  • Journal Title: Chem. Eur. J. Volume: 20 Issue: 48 Pages: 15723-15726
  • DOI: 10.1002/chem.201404808
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An enantioselective synthesis of the key intermediate for triazole antifungal agents; application to the catalytic asymmetric synthesis of efinaconazole (Jublia). (2014)
  • Author(s): Keiji Tamura, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 79 Issue: 7 Pages: 3272-3278
  • DOI: 10.1021/jo500369y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct catalytic asymmetric vinylogous conjugate addition of unsaturated butyrolactones to α, β-Unsaturated thioamides. (2014)
  • Author(s): L. Yin, H. Takada, S. Lin, N. Kumagai, M. Shibasaki
  • Journal Title: Angew. Chem., Int. Ed Volume: 53 Issue: 21 Pages: 5327-5331
  • DOI: 10.1002/anie.201402332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A designed amide as an aldol donor in the direct catalytic asymmetric aldol reaction. (2014)
  • Author(s): Karin Weidner, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki
  • Journal Title: Angew. Chem., Int. Ed. Volume: in press Issue: 24 Pages: 6150-6154
  • DOI: 10.1002/anie.201403118
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catalytic asymmetric hydrophosphonylation of ketimines. (2013)
  • Author(s): L. Yin, Y. Bao, N. Kumagai, M. Shibasaki
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc. Volume: 135 Issue: 28 Pages: 10338-10341
  • DOI: 10.1021/ja4059316
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Direct catalytic asymmetric addition of acetonitrile to N-thiophosphinoylimines (2013)
  • Author(s): Yuji Kawato, Naoya Kumagai, Masakatsu Shibasaki.
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 49 Issue: 95 Pages: 11227-11229
  • DOI: 10.1039/c3cc47117a
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 医薬品の効率的不斉合成を志向した協奏機能型不斉触媒の開発 (2015)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: 日本化学会第95春期年会 特別企画 分子空間科学に基づいた精密有機合成と機能性材料の創製
  • Place of Presentation: 日本大学理工学部船橋キャンパス (千葉)
  • Year and Date: 2015-03-29
  • Invited
• [Presentation] Direct Catalytic Asymmetric Mannich-type Reactions of Aliphatic Ketimines with a-Aminoacetonitrile (2015)
  • Author(s): 林 紹全, 川戸 勇士, 熊谷 直哉, 柴崎 正勝
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学 B号館2F B216 (神戸)
  • Year and Date: 2015-03-28
• [Presentation] Enantioselective Cyanoalkylation of Aldehydes using Rh(I)/NHC Catalyzed Activation of Alkylnitriles (2015)
  • Author(s): Sureshkumar Devarajulu, Venkataraman Ganesh, 熊谷 直哉, 柴﨑 正勝
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学 B号館 2F B217 (神戸)
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 協奏機能型不斉触媒の開発と医薬品合成への応用 (2015)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: 第20回有機元素化学セミナー
  • Place of Presentation: 中央大学理工学部 (東京)
  • Year and Date: 2015-03-07
  • Invited
• [Presentation] Development of Cooperative Asymmetric Catalysts and their Application to the Streamlined Enantioselective Synthesis of Pharmaceuticals (2014)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: 三井化学特別企画 触媒科学フォーラム 触媒科学最前線 触媒科学奨励賞受賞講演
  • Place of Presentation: タワーホール船堀 (東京)
  • Year and Date: 2014-10-14
  • Invited
• [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics (2014)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: Max Planck Institute 講演会
  • Place of Presentation: Max Planck Institute (ドイツ)
  • Year and Date: 2014-09-16
  • Invited
• [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics (2014)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: ESPCI ParisTech 講演会
  • Place of Presentation: ESPCI ParisTech (フランス)
  • Year and Date: 2014-09-12
  • Invited
• [Presentation] Anti-Selective Catalytic Asymmetric Nitroaldol Reaction in a Continuous-Flow Platform (2014)
  • Author(s): 熊谷 直哉, 橋本 和樹, 柴﨑 正勝
  • Organizer: 8th Asian European Symposium on Metal-Mediated Efficient Organic Synthesis
  • Place of Presentation: Izmir Institute of Technology (トルコ)
  • Year and Date: 2014-09-08
• [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics (2014)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: KTH Royal Institute of Technology 講演会
  • Place of Presentation: KTH Royal Institute of Technology (スウェーデン)
  • Year and Date: 2014-09-04
  • Invited
• [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics (2014)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: McGill University講演会
  • Place of Presentation: McGill University (カナダ)
  • Year and Date: 2014-07-15
  • Invited
• [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics (2014)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: Montreal University講演会
  • Place of Presentation: Montreal Universitｙ (カナダ）
  • Year and Date: 2014-07-14
  • Invited
• [Presentation] Exploration of Cooperative Asymmetric Catalysis Toward Efficient Synthesis of Therapeutics (2014)
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: University of Toronto 講演会
  • Place of Presentation: University of Toronto （カナダ）
  • Year and Date: 2014-07-04
  • Invited
• [Presentation] Cooperative Asymmetric Catalysis and Its Application to Efficient Synthesis of Therapeutics
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: ETH Zurich 講演会
  • Place of Presentation: ETH Zurich (スイス）
  • Invited
• [Presentation] Cooperative Asymmetric Catalysis and Its Application to Efficient Synthesis of Therapeutics
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: University of Geneva 講演会
  • Place of Presentation: University of Geneva （スイス）
  • Invited
• [Presentation] Self-Assembling Nd/Na Heterobimetallic Asymmetric Catalyst Confined in Carbon Nanotube Network
  • Author(s): 熊谷直哉、小川貴徳、柴崎正勝
  • Organizer: 23rd French-Japan Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
  • Place of Presentation: ＡＮＡクラウンプラザホテル長崎グラバーヒル （長崎）
• [Presentation] 協奏機能型不斉触媒の開発と医薬品合成への応用
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: 九州大学薬学部講演会
  • Place of Presentation: 九州大学薬学部 (福岡)
  • Invited
• [Presentation] Cooperative Asymmetric Catalysis and Its Application to Efficient Synthesis of Therapeutics
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: University of Berlin 講演会
  • Place of Presentation: University of Berlin （ドイツ）
  • Invited
• [Presentation] Cooperative Asymmetric Catalysis and Its Application to Efficient Synthesis of Therapeutics
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: University of Freiburg 講演会
  • Place of Presentation: University of Freiburg （ドイツ）
  • Invited
• [Presentation] Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction of Thioamide for the Practical Synthesis of Atorvastatin (Lipitor)
  • Author(s): 川戸勇士、Sandeep Chaudhary、岩田光貴、熊谷直哉、柴﨑正勝
  • Organizer: 14th Tetrahedron Symposium
  • Place of Presentation: Hilton Vienna (オーストリア）
• [Presentation] Enantioselective Synthesis of Anacetrapib via Nd/Na Heterobimetallic Catalyst
  • Author(s): 熊谷直哉、小川貴徳、柴崎正勝
  • Organizer: 14th Tetrahedron Symposium
  • Place of Presentation: Hilton Vienna (オーストリア）
• [Presentation] 協奏機能型不斉触媒によるプロトン移動型不斉4置換炭素構築反応の開発
  • Author(s): Liang Yin、大塚安成、高田久嗣、毛利伸介、矢崎亮、You-Mei Bao、熊谷直哉、柴崎正勝
  • Organizer: 第60回有機金属化学討論会
  • Place of Presentation: 学習院創立百周年記念会館 正堂 （豊島区目白）
• [Presentation] Cooperative Asymmetric Catalysis and Its Application to Efficient Synthesis of Therapeutics
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: 第24回新薬創製談話会
  • Place of Presentation: ニューウエルサンピア沼津 （沼津）
  • Invited
• [Presentation] 再利用可能なカーボンナノチューブ固定型Nd/Na異種二核金属触媒を用いたanti選択的ニトロアルドール反応
  • Author(s): 橋本和樹、Devarajulu Sureshkumar、小川貴徳、熊谷直哉、柴崎正勝
  • Organizer: 第104回有機合成シンポジウム
  • Place of Presentation: 早稲田大学国際会議場 （新宿区西早稲田）
• [Presentation] Cooperative Asymmetric Catalysis and Its Application to Efficient Synthesis of Therapeutics
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: 4th Symposium for Young Chemists on Molecular Activation
  • Place of Presentation: KKR鹿児島敬天閣 （鹿児島)
• [Presentation] ニトリルのα-C(sp3)-H結合活性化による不斉炭素-炭素結合形成反応の開拓
  • Author(s): 熊谷直哉
  • Organizer: 新学術領域研究 分子活性化 第6回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京工業大学 (目黒区大岡山)
• [Presentation] 再利用可能なカーボンナノチューブ固定型Nd/Na異種2核金属触媒を用いたanti選択的不斉ニトロアルドール反応
  • Author(s): 橋本和樹、Devarajulu Sureshkumar、熊谷直哉、柴﨑正勝
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学 (熊本）
• [Presentation] A Newly Designed Amide as Aldol Donor in the Direct Catalytic Asymmetric Aldol Reaction
  • Author(s): Karin Weidner、熊谷直哉、柴﨑正勝
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学 (熊本）
• [Presentation] 同時活性化機構によるアルジミンへのアセトニトリルの触媒的不斉付加反応
  • Author(s): 川戸勇士、熊谷直哉、柴﨑正勝
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学 (熊本）
• [Presentation] 協奏機能型不斉触媒によるプロトン移動型不斉4置換炭素構築反応
  • Author(s): 殷 亮、高田久嗣、包 友美、熊谷直哉、柴﨑正勝
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本大学 (熊本）
• [Remarks] 公益財団法人微生物化学研究会
  • URL: http://www.bikaken.or.jp/
• [Remarks] 公益財団法人微生物化学研究会 微生物化学研究所 有機合成研究部 柴崎研究室
  • URL: http://www.bikaken.or.jp/research/group/shibasaki/shibasaki-lab/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 化合物、及びその製造方法、並びに光学活性α-アミノホスホン酸誘導体の製造方法 (2013)
  • Inventor(s): 殷 亮, 包 友美, 熊谷直哉, 柴崎正勝
  • Industrial Property Rights Holder: 公益財団法人微生物化学研究会
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-06-27