ATR-X症候群におけるシナプスパソロジー分子機構の解明

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 25110705
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 塩田 倫史 東北大学, 薬学研究科(研究院), 特任准教授 (00374950)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2014: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2013: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
• Keywords: ATR-X症候群 / グアニン4重鎖構造 / 5-アミノレブリン酸 / 認知機能改善効果 / ポルフィリン / ATR-X 症候群 / シナプス形態 / インプリント遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

ATR-X症候群は、ATRX遺伝子の変異により発症するX連鎖精神遅滞症候群の一つであり、 エピジェネティクスの破綻により多臓器にわたる多彩な症状を呈する。現在までに日本国内で約80症例が診断されている希少疾患である。2010年、ATR-X症候群の病態として、ゲノム上の特別な構造（グアニン4重鎖構造：G4 構造）にATRXタンパクが結合・安定化させ、近傍の遺伝子発現に影響を与えることが明らかにされた．よって、患者においては、G4 構造に結合し安定化させる薬剤が治療薬の候補となることが期待される。前年度までに G4 構造安定化作用を有するポルフィリン化合物 TMPyP4 がモデルマウス（Atrx マウス）に行動薬理学的に有意な認知機能改善効果をもたらしたことが確認された．さらに本年度は、生体内に存在するアミノ酸であり、また、診断薬や健康食品としても使用されている5-アミノレブリン酸(ALA)を生体内でポルフィリンを産生させるプロドラッグとして使用し、ATR-X 症候群の症状改善を目指し、Atrx マウスと 患者由来 iPS 細胞を用いてその有効性と安全性を検討した。 Y-maze test, Novel object recognition test, passive avoidance testを用いてAtrx マウスの学習行動解析を行ったところ、ALA(3,10mg/kg)の慢性投与においていずれの用量においても有意な認知機能改善効果が認められた。 Neuro2A細胞においてG4構造の免疫染色性が核内で確認された。また、その染色性はALA(10mM)処置により低下した。TMPyP4(10μM)とATRX helicase domain 発現細胞でも同様の染色性低下が確認された。これらの結果より、Atrx マウスを用いてALAが認知機能改善効果を示すこと、マウス神経芽細胞種Neuro2Aを用いてALAが細胞核内G4構造に結合することを明らかとした。また、ATRX蛋白質はHelicase domainを介してG4構造に結合することが明らかとなった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] FABP3 protein promotes α-synuclein oligomerization associated with 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropiridine-induced neurotoxicity. (2014)
  • Author(s): Shioda N, Yabuki Y, Kobayashi Y, Onozato M, Owada Y, Fukunaga K.
  • Journal Title: The Journal of Biological Chemistry. Volume: 289(27) Issue: 27 Pages: 18957-18965
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.527341
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Methyl pyruvate rescues mitochondrial damage caused by SIGMAR1 mutation related to amyotrophic lateral sclerosis. (2014)
  • Author(s): Tagashira, H., Shinoda, Y., Shioda, N., Fukunaga, K.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta. Volume: 1840 Issue: 12 Pages: 3320-3334
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.08.012
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aberrant CaMKII activity in the medial prefrontal cortex is associated with cognitive dysfunction in ADHD model rats. (2014)
  • Author(s): Yabuki Y, Shioda N, Maeda T, Hiraide S, Togashi H, Fukunaga K.
  • Journal Title: Brain Research. Volume: 1557 Pages: 90-100
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.02.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diverse regulation of IP_3 and ryanodine receptors by pentazocine through σ_l-receptor in cardiomyocytes. (2013)
  • Author(s): Hideaki Tagashira
  • Journal Title: Am J Physiol Heart Circ Physiol. Volume: 305(8) Issue: 8 Pages: 89-100
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00300.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral L-citrulline administration improves memory deficits following transient brain ischemia through cerebrovascular protection. (2013)
  • Author(s): Yabuki Y, Shioda N, Yamamoto Y, Shigano M, Kumagai K, Morita M, Fukunaga K.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1520 Pages: 157-167
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Decreased CaMKII and PKC activities in specific brain regions are associated with cognitive impairment in neonatal ventral hippocampus-lesioned rats. (2013)
  • Author(s): Yabuki Y, Nakagawasai O, Moriguchi S, Shioda N, Onogi H, Tan-No K, Tadano T, Fukunaga K.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 234 Pages: 103-115
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.12.048
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 細胞内ドパミンD2受容体活性化は樹状突起スパイン形成に必須である (2015)
  • Author(s): 塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第88回 日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] ドパミンD2L受容体を介した新しいシグナル伝達機構 (2014)
  • Author(s): 塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第16回 応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-12-05 – 2014-12-06
• [Presentation] BDNF expression through CaMKIIδ3 nuclear translocation in dopaminergic neurons. (2014)
  • Author(s): Norifumi Shioda, Kohji Fukunaga
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: ワシントンDC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] ゴルジ体における細胞内ドパミンD2L受容体活性化機構 (2014)
  • Author(s): 塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第87回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質FABP3はαシヌクレイン多量体形成を促進する (2014)
  • Author(s): 塩田倫史、大和田祐二、福永浩司
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [Presentation] ATR-X症候群におけるシナプス病態分子機構 (2014)
  • Author(s): 塩田倫史、澤井優広、小野里美咲、山口航矢、福永浩司
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] FABP3 expression aggravates neuronal α-synuclein accumulation in Parkinson’s model mice (2013)
  • Author(s): Norifumi Shioda, Yasushi Yabuki, Yuji Owada and Kohji Fukunaga
  • Organizer: 43th Society for Neuroscience; Annual Meeting
  • Place of Presentation: アメリカ・サンディエゴ
• [Presentation] 脂肪酸結合タンパク質FABP3は黒質ドパミン神経細胞におけるαシヌクレイン凝集体形成を促進する (2013)
  • Author(s): 塩田倫史、福永浩司
  • Organizer: 第40回日本脳科学会
  • Place of Presentation: 浜松
• [Presentation] 細胞内小器官おけるドパミンD2受容体の機能解析 (2013)
  • Author(s): 塩田倫史、笹原正清、森寿、福永浩司
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Remarks] 東北大学大学院 薬学研究科 薬理学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~yakuri/yakuri_top.html
• [Remarks] 東北大学大学院薬学研究科 薬理学分野 業績
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~yakuri/yakuri-gyouseki.html