シナプスオーガナイザーの機能破綻から神経発達障害の発症に至るシナプス病態の解明

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 25110708
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 吉田 知之 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 准教授 (90372367)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000); Fiscal Year 2014: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2013: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
• Keywords: 神経発達障害 / 自閉症 / 知的障害 / シナプスオーガナイザー

Outline of Annual Research Achievements

X連鎖型知的障害・自閉症の原因遺伝子産物である膜分子Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1 (IL1RAPL1) とそのリガンド、受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPδの相互作用からシナプス前部、後部が誘導される分子シグナルネットワークを明らかにするとともに、シナプスオーガナイザーの機能欠損が引き起こす神経発達障害におけるシナプス病態と回路構築病態を明らかにすることを目的として研究を進めた。IL1RAPL1とPTPδの相互作用によってPTPδの細胞内領域に形成されるシナプス前終末誘導複合体の構成タンパク質の網羅的解析から、シナプス形成に関わる神経発達障害関連分子ネットワークが明らかとなった。また、IL1RAPL1-PTPδ複合体のX線結晶構造解析及び構造モデルに基づく両タンパク質の変異体の解析からIL1RAPL1とPTPδの結合様式及びシナプスの分化誘導シグナル伝達に関わる重要な領域を同定した。
更にIL1RAPL1の欠損が脳機能に及ぼす影響について、網羅的行動テストバッテリーを用いて検証した。IL1RAPL1欠損マウスでは大脳皮質2/3層及び海馬CA1領域において興奮性シナプスが10%程度減少しており、空間の参照記憶や作業記憶、恐怖記憶の遠隔記憶が障害され、行動の柔軟性も野生型マウスに比べると減少していることが明らかになった。また、IL1RAPL1欠損マウスは自発的活動が亢進し、広い空間や高さに対する不安が軽減していることも明らかになった。これらの結果は脳の興奮性シナプス形成を制御するIL1RAPL1の欠損が興奮－抑制のバランスを崩し、様々な脳機能に影響を及ぼしていることを示唆している。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Is D-aspartate produced by glutamic-oxaloacetic transaminase -1 like 1(Got1l1), a putative aspartate racemase? (2015)
  • Author(s): Tanaka-Hayashi A, Hayashi S, Inoue R, Ito T, Konno K, Yoshida T, Watanabe M, Yoshimura T, Mori H
  • Journal Title: Amino Acids Volume: 47 Issue: 1 Pages: 79-86
  • DOI: 10.1007/s00726-014-1847-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] IL1RAPL1欠損マウスの表現型解析 (2015)
  • Author(s): 安村美里, 吉田知之, 三品昌美
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 145 Pages: 187-192
  • NAID: 130005061554
  • Open Access
• [Journal Article] IL1RAPL1 knockout mice show learning deficiency, memory decline, hyperactivity and reduced anxiety-like behaviours. (2014)
  • Author(s): Misato Yasumura, Tomoyuki Yoshida, Maya Yamazaki, Manabu Abe, Rie Natsume, Kouta Kanno, Takeshi Uemura, Keizo Takao, Kenji Sakimura, Takefumi Kikusui, Tsuyoshi Miyakawa, Masayoshi Mishina
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 4: 6613 Issue: 1 Pages: 6613-6613
  • DOI: 10.1038/srep06613
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A590T mutation in KCNQ1 C-terminal helix D decreases IKs channel trafficking and function but not Yotiao interaction. (2014)
  • Author(s): Kinoshita K, Komatsu T, Nishide K, Hata Y, Hisajima N, Takahashi H, Kimoto K, Aonuma K, Tushima E, Tabata T, Yoshida T, Mori H, Nishida K, Yamaguchi Y, Ichida F, Fukurotani K, Inoue H, Nishida N.
  • Journal Title: J Mol Cell Cardiol Volume: 72 Pages: 273-280
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2014.03.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL1RAPL1 associated with mental retardation and autism regulates the formation and stabilization of glutamatergic synapses of cortical neurons through RhoA signaling pathway (2013)
  • Author(s): Takashi Hayashi, Tomoyuki Yoshida, Moonjin Ra, Ryo Taguchi and Masayoshi Mishina
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 6 Pages: e66254-e66254
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066254
  • Peer Reviewed
• [Presentation] アルツハイマー病脳老人斑構成成分CLAC-Pの中枢神経系における生理機能の解明 (2014)
  • Author(s): 宗実悠佳, 若林朋子, 吉田知之, 岩坪威
  • Organizer: 第33回日本認知症学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2014-11-30
• [Presentation] インターロイキン-1受容体ファミリータンパク質による中枢シナプス形成の調節 (2014)
  • Author(s): 吉田知之, 城島知子, 山崎真弥, 阿部学, 山形敦史, 深井周也, 森寿, 崎村建司, 岩倉洋一郎, 三品昌美
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
  • Invited
• [Presentation] インターロイキン-１受容体ファミリー分子群による中枢シナプス形成の調節 (2014)
  • Author(s): 吉田知之
  • Organizer: 生理学研究所研究会「グリア細胞機能から迫る脳機能解明」
  • Place of Presentation: 生理学研究所、岡崎
  • Year and Date: 2014-10-24
  • Invited
• [Presentation] Got1l1 ノックアウトマウスの解析 (2014)
  • Author(s): 林-田中亜由美, 井上蘭, 吉田知之, 林修平, 伊藤智和, 吉村徹, 森寿
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都府
  • Year and Date: 2014-10-18
• [Presentation] NeuritinはFGFシグナルを介して、神経活動依存的な軸索分枝形成を誘導する (2014)
  • Author(s): 島田忠之, 吉田知之,山形要人
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜、横浜
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] IL-1受容体共通サブユニットIL-1RAcPは中枢シナプス形成を担うシナプスオーガナイザーとして機能する (2014)
  • Author(s): 吉田知之, 森寿, 三品昌美
  • Organizer: 日本生化学会北陸支部 第32回大会
  • Place of Presentation: 富山大学杉谷キャンパス、富山
  • Year and Date: 2014-05-24
• [Presentation] 精神疾患原因遺伝子IL1RAPL1による下流RhoAシグナル系を介したグルタミン酸作動性シナプス制御 (2013)
  • Author(s): 林崇、吉田知之、三品昌美
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都府
• [Presentation] Neuritinは海馬顆粒細胞における神経活動依存的な軸索分枝の形成を誘導する (2013)
  • Author(s): 島田忠之、吉田知之、山形要人
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都府
• [Presentation] IL1RAPL1欠損マウスの行動学的解析 (2013)
  • Author(s): 安村美里、吉田知之、高雄啓三、山崎真弥、阿部学、植村健、宮川剛、崎村建司、 三品昌美
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館、京都府
• [Presentation] D-アスパラギン酸合成酵素とされる哺乳動物GOT1L1の酵素活性 (2013)
  • Author(s): 林修平、伊藤智和、邊見久、田中亜由美、吉田知之、森寿、吉村徹
  • Organizer: 第9回D-アミノ酸研究会学術講演会
  • Place of Presentation: 関西大学千里山キャンパス、大阪府
• [Book] 実験医学増刊 構造生命科学で何がわかるのか, 何ができるのか 「シナプス形成を誘導する膜受容体の機能と構造」 (2014)
  • Author(s): 深井周也, 植村健, 吉田知之
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
• [Book] cortical Development (2013)
  • Author(s): Masayoshi Mishina, Tomoyuki Yoshida, Misato Yasumura, Takeshi Uemura
  • Total Pages: 19
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/molneurosci/index.html