NMJを起点とするdying-backパソロジーの解明

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 25110711
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山梨 裕司 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2013: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: dying-backパソロジー / 神経変性疾患 / 神経科学 / シグナル伝達 / 細胞・組織 / 病理学

Outline of Annual Research Achievements

近年、動物モデルや臨床検体を用いた解析から、筋萎縮性側索硬化症（ALS）における運動神経特異的な変性が遠位の軸索変性、特に、神経筋接合部（NMJ）からの軸索の離脱に始まるとする「dying-back」モデルが提唱され、NMJを介した逆行性（retrograde）シグナルの重要性が示されつつある。他方、本代表者は独自に単離したアダプター様タンパク質であるDok-7がNMJの形成に必須のシグナル分子であり、その過剰発現が骨格筋におけるNMJ形成シグナルを高度に増強することを発見した。そこで、本研究では、Dok-7を高発現するアデノ随伴ウイルスベクター（AAV-D7）の投与により、筋管側からのNMJ形成シグナルを増強し、それがdying-backパソロジーに与える影響を個体、組織、分子レベルで解明することを通じて、NMJを起点とするdying-backパソロジーの理解とそれに基づくALS病態の解明を目指している。
以上の経緯を踏まえ、昨年度までの研究では、NMJ形成不全を呈する疾患モデルマウスでのNMJの異常を含めた多様な病態の経時変化を検討し、NMJ形成増強実験の基盤となる知見を収集した。さらに、各疾患モデルマウスへのAAV-D7の投与により、発症後の介入によるNMJ形成シグナルの増強に成功した。そこで、本年度の研究においては、NMJ形成シグナルの増強が各マウスの運動機能や生存期間に与える影響を検討し、少なくとも、DOK7型筋無力症マウスや常染色体優性エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィーマウスでの有効性を実証した。同時に、dying-backパソロジーに与えるAAV-D7投与の影響に関する検討も進めた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] DOK7 gene therapy benefits mouse models of diseases characterized by defects in the neuromuscular junction (2014)
  • Author(s): Sumimasa Arimura, Takashi Okada, Tohru Tezuka, Tomoko Chiyo, Yuko Kasahara, Toshiro Yoshimura, Masakatsu Motomura, Nobuaki Yoshida, David Beeson, Shin’ichi Takeda, Yuji Yamanashi
  • Journal Title: Science Volume: 345 Issue: 6203 Pages: 1505-1508
  • DOI: 10.1126/science.1250744
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The MuSK-activator agrin has a separate role essential for postnatal maintenance of neuromuscular synapses (2014)
  • Author(s): Tohru Tezuka, Akane Inoue, Taisuke Hoshi, Scott D. Weatherbee, Robert W. Burgess, Ryo Ueta, and Yuji Yamanashi
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 111 Issue: 46 Pages: 16556-16561
  • DOI: 10.1073/pnas.1408409111
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Critical role of Frizzledl in age-related alterations of Wnt/β-catenin signal in myogenic cells during differentiation. (2014)
  • Author(s): Doi R, Endo M, Yamakoshi K, Y amanashi Y, Nishita M, Fukada SI. Minami Y.
  • Journal Title: Genes Cells. Volume: 19 Issue: 4 Pages: 287-296
  • DOI: 10.1111/gtc.12132
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mesdc2 plays a key role in cell-surface expression of Lrp4 and postsynaptic differentiation in myotubes. (2013)
  • Author(s): Hoshi T, Tezuka T, Yokoyama K, Iemura S-I, Natsume T, and Yamanashi Y
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 587 Issue: 23 Pages: 3749-3754
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.10.001
  • Peer Reviewed
• [Remarks] 神経と筋肉のつなぎ目を大きくする治療法を創出（東京大学プレスリリース）
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_260919_j.html
• [Remarks] 東京大学医科学研究所腫瘍抑制分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html