運動障害と認知障害を分離するパーキンソン病のサーキットパソロジー

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 25110716
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高田 昌彦 京都大学, 霊長類研究所, 教授 (00236233)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2013: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: パーキンソン病 / 黒質 / 線条体 / ドーパミン / ウイルスベクター

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、独自に開発した逆行性感染型レンチウイルスベクター（逆行性LVベクター）とアデノ随伴ウイルスベクター（AAVベクター）を用いて、黒質ドーパミンニューロンに細胞死や興奮抑制を誘導するような機能分子を発現させ、ドーパミン神経路をその機能局在性に基づいて選択的に除去あるいは活動阻害することにより、運動障害と認知障害を分離することができるパーキンソン病の霊長類モデルを作出し、そのサーキットパソロジーを明らかにすることを目的としている。平成２６年度は、以下の２つの研究計画を実施した。
（１）運動機能と認知機能の評価を切り分けておこなうことができる新たな行動課題である迷路課題を考案し、この課題をサルにトレーニングした。
（２）マカクザル脳におけるアルファシヌクレイン発現ニューロンの加齢による分布変化を、特に中脳ドーパミン神経系に着目して免疫組織化学的に解析した。本研究には、10歳から31歳（ヒトでは約30歳から93歳に相当）の健康なマカクザル（ニホンザル、カニクイザル、アカゲザル）を使用した。アルファシヌクレインの沈着は、黒質や腹側被蓋野のニューロンですでに10歳時からみとめられ、ドーパミン神経路に従って、その後、線条体と側坐核のニューロンにおいて亢進することが観察された。また、中脳皮質ドーパミン神経系におけるアルファシヌクレイン発現ニューロンは前頭前野領域、特に前部帯状皮質、前頭眼窩野、背外側前頭前野で加齢に伴って顕著になり、次第に運動関連領野へと波及した。本研究で用いたすべての個体において、パーキンソン病様の運動障害などの臨床症状を呈したものはなく、また、レビー小体様の凝集体形成も同定されなかった。本研究の結果から、老齢マカクザルはパーキンソン病だけでなく、びまん性レビー小体型認知症などのレビー小体に関連した精神・神経疾患の発症前モデルとして有用である可能性が示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Morphological study of the accommodative apparatus in the monkey eye. (2015)
  • Author(s): Hiraoka M, Inoue K, Senoo H, Takada M
  • Journal Title: Anat Rec Volume: 298 Issue: 3 Pages: 630-6
  • DOI: 10.1002/ar.23100
  • NAID: 120005555523
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sporadic premature aging in a Japanese monkey: a primate model for progeria. (2014)
  • Author(s): T. Oishi, H. Imai, Y. Go, M. Imamura, H. Hirai, M. Takada
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Issue: 11 Pages: e111867-e111867
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111867
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficient in vivo depletion of CD8+ T lymphocytes in common marmosets by novel CD8 monoclonal antibody administration (2013)
  • Author(s): Yoshida T, Suzuki S, Iwasaki Y, Kaneko A, Saito A, Enomoto Y, Higashino A, Watanabe A, Suzuki J, Inoue K, Kuroda T, Takada M, Ito R, Ito M, Akari H
  • Journal Title: Immunology Letters. Volume: 154 Issue: 1-2 Pages: 12-17
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2013.08.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dorsal area 46 is a major target of disynaptic projections from the medial temporal lobe. (2013)
  • Author(s): Hirata Y, Miyachi S, Inoue K, Ninomiya T, Takahara D, Hoshi E, Takada M
  • Journal Title: Cereb Cortex Volume: 23 Issue: 12 Pages: 2965-75
  • DOI: 10.1093/cercor/bhs286
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methamphetamine increases locomotion and dopamine transporter activity in dopamine D5 (2013)
  • Author(s): Hayashizaki S, Hirai S, Ito Y, Honda Y, Arime Y, Sora I, Okado H , Kodama T, Takada M.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8(10) Issue: 10 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075975
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct representations of cognitive and motivational signals in midbrain dopamine neurons. (2013)
  • Author(s): Matsumoto M, Takada M
  • Journal Title: Neuron Volume: 79 Issue: 5 Pages: 1011-1024
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.07.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reward-modulated motor information in identified striatum neurons. (2013)
  • Author(s): Yoshikazu Isomura, Takashi Takekawa, Rie Harukuni, Takashi Handa, Hidenori Aizawa, Masahiko Takada, and Tomoki Fukai
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: 33 Issue: 25 Pages: 10209-10220
  • DOI: 10.1523/jneurosci.0381-13.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of DARPP-32 and calbindin in multiple system atrophy (2013)
  • Author(s): Hayakawa H, Nagai M, Kawanami A, Nakata Y, Nihira T, Ogino M, Takada M, Saido T, Takano J, Saegusa M, Mikami T, Hamada J, Nishiyama K, Mochizuki H, Mizuno Y
  • Journal Title: Journal of Neural Transmission Volume: 120 Issue: 12 Pages: 1689-1698
  • DOI: 10.1007/s00702-013-1039-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protocadherin 17 regulates presynaptic assembly in topographic corticobasal ganglia circuits (2013)
  • Author(s): Hoshina N, Tanimura A, Yamasaki M, Inoue T, Fukabori R, Kuroda T, Yokoyama K, Tezuka T, Sagara H, Hirano S, Kiyonari H, Takada M, Kobayashi K, Watanabe M, Kano M, Nakazawa T, Yamamoto T
  • Journal Title: Neuron Volume: 78 Issue: 5 Pages: 839
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.03.031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multisynaptic projections from the ventrolateral prefrontal cortex to hand and mouth representations of the monkey primary motor cortex. (2013)
  • Author(s): Miyachi S, Hirata Y, Inoue K, Lu X, Nambu A, Takada M
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 76 Issue: 3 Pages: 141-9
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.04.004
  • NAID: 120005296162
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Developmental anatomy in the zonular connection with lens capsule in macaque eye. (2013)
  • Author(s): Hiraoka M, Kuroda T, Inoue K, Senoo H, Takada M
  • Journal Title: Anat Rec Volume: 未定 Issue: 5 Pages: 726-35
  • DOI: 10.1002/ar.22684
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Contribution of RGMa inhibition to recovery of motor functions after spinal cord injury in macaques. (2015)
  • Author(s): Nakagawa H, Ninomiya T, Yamashita T, Takada M
  • Organizer: 11th Goettingen Meeting of the German Neuroscience Society
  • Place of Presentation: ドイツ，ゲッティンゲン
  • Year and Date: 2015-03-19
• [Presentation] 経路選択的な神経回路操作技術のマーモセット脳機能研究への応用 (2015)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第4回マーモセット研究会
  • Place of Presentation: 犬山国際観光センターフロイデ（愛知県犬山市）
  • Year and Date: 2015-01-22
  • Invited
• [Presentation] ウィルスベクターを用いた外来遺伝子導入による疾患モデル霊長類の開発 (2014)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: システム神経科学セミナー
  • Place of Presentation: 国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • Year and Date: 2014-12-15
  • Invited
• [Presentation] Enhanced functional recovery after spinal cord injury by inhibition of repulsive guidance molecule in macaques. (2014)
  • Author(s): Nakagawa H, Ninomiya T, Yamashita T, Takada M
  • Organizer: VMT2014“Vision, Memory, Thought: how cognition emerges from neural network”
  • Place of Presentation: 伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [Presentation] Past outcome monitoring and subsequent behavioral adjustment in the primate lateral habenula and anterior cingulate cortex during a reversal learning task. (2014)
  • Author(s): Kawai T, Yamada H, Sato N, Takada M, Matsumoto M
  • Organizer: VMT2014“Vision, Memory, Thought: how cognition emerges from neural network”
  • Place of Presentation: 伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [Presentation] Systemic delivery of an AAV vector in neonatal macaques results in widespread gene transduction into neurons throughout the brain. (2014)
  • Author(s): Inoue K, Kimura K, Yasukouchi R, Sugawara N, Okuda Y, Fujiwara M, Takada M
  • Organizer: VMT2014“Vision, Memory, Thought: how cognition emerges from neural network”
  • Place of Presentation: 伊藤国際学術研究センター（東京都文京区）
  • Year and Date: 2014-12-06 – 2014-12-07
• [Presentation] Effectiveness of inhibition of the repulsive guidance molecule, RGMa on the functional recovery following spinal cord injury in macaques. (2014)
  • Author(s): Nakagawa H, Ninomiya T, Yamashita T, Takada M
  • Organizer: 第44回北米神経学会大会（ＳＦＮ）
  • Place of Presentation: ワシントンＤＣ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-11-19
• [Presentation] Distinct cortical and subcortical networks drive myoclonic and vocal tics in the nonhuman primate model of Tourette syndrome: A PET and electrophysiological study. (2014)
  • Author(s): K. W. McCairn, Nagai Y, Hori Y, Iriki A, Takada M, Minamimoto T, Isoda M, Matsumoto M
  • Organizer: 第44回北米神経学会大会（ＳＦＮ）
  • Place of Presentation: ワシントンＤＣ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-11-18
• [Presentation] Enhancement of INaP-mediated resonance by mGluR-I activation induces burst firing in mesencephalic trigeminal sensory neurons. (2014)
  • Author(s): Kang Y, Chung G, Saito M, Takada M, Bae Y, Kim J, Oh S
  • Organizer: 第44回北米神経学会大会（ＳＦＮ）
  • Place of Presentation: ワシントンＤＣ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-11-18
• [Presentation] Intravascular administration of an AAV vector to neonatal macaques results in widespread gene transduction into neurons throughout the primate brain. (2014)
  • Author(s): Inoue K, Kimura K, Yasukochi R, Sugawara N, Okuda Y, Fujiwara M, Takada M
  • Organizer: 第44回北米神経学会大会（ＳＦＮ）
  • Place of Presentation: ワシントンＤＣ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-11-18
• [Presentation] Brain shrinkage and reduced nerve conduction velocity in a progeroid-like macaque monkey. (2014)
  • Author(s): Oishi T, Imai H, Go Y, Hirai H, Takada M
  • Organizer: 第44回北米神経学会大会（ＳＦＮ）
  • Place of Presentation: ワシントンＤＣ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-11-17
• [Presentation] In vivo PET imaging of the behaviorally active designer receptor in macaque monkeys. (2014)
  • Author(s): Nagai Y, Kikuchi E, W. Lerchner, Inoue K, Oh-nishi A, Kaneko H, Kato Y, Hori Y, B. Ji, Kumata K, M. Zhang , Aoki I, Suhara T, Takada M, Higuchi M, B. J. Richmond, Minamimoto T
  • Organizer: 第44回北米神経学会大会（ＳＦＮ）
  • Place of Presentation: ワシントンＤＣ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2014-11-17
• [Presentation] 狂犬病ウイルスを駆使した多シナプス性神経ネットワークの解析 (2014)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 分子精神神経薬理学研究セミナー
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府吹田市）
  • Year and Date: 2014-11-07
  • Invited
• [Presentation] マカクザル脳における加齢に伴うアミロイドβ蛋白の蓄積変化 (2014)
  • Author(s): 木村活生，井上謙一，田中章景，高田昌彦
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] ニホンザルが示した神経系等の早老症的症状 (2014)
  • Author(s): 大石高生，今井啓雄，郷康広，平井啓久，高田昌彦
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] DREADDを用いたサルの行動制御とPET生体内イメージング (2014)
  • Author(s): 永井裕司，菊池瑛理佳，Walter Lerchner，井上謙一，大西新，金子博之，加藤陽子，堀由紀子，季斌，熊田勝志，張明栄，青木伊知男，須原哲也，高田昌彦，樋口真人，Barry J Richmond，南本敬史
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] 脊髄損傷からの回復過程における皮質脊髄路の再編 (2014)
  • Author(s): 澤田真寛，吉野－斎藤 紀美香，二宮太平，大石高生，山下俊英，高田昌彦，尾上浩隆，西村幸男，伊佐正
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] AAVベクターによる霊長類新生児への全脳的遺伝子導入 (2014)
  • Author(s): 井上謙一，木村 活生，安河内 竜二，菅原 直也，小笠原 宇弥，奥田 泰弘，藤原 真紀，高田昌彦
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] サル脊髄損傷後の運動機能回復と神経再生におけるRGMの役割 (2014)
  • Author(s): 中川浩，二宮太平，高田昌彦，山下俊英
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] 運動課題遂行中のサルにおける淡蒼球ニューロン活動のグルタミン酸およびGABA作動性調節 (2014)
  • Author(s): 金子将也，畑中伸彦，高良沙幸，高田昌彦，南部篤
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] 報酬履歴と行動切替に関わる外側手綱核と前部帯状皮質の異なる神経表現 (2014)
  • Author(s): 川合隆嗣，山田洋，佐藤暢哉，高田昌彦，松本正幸
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11
• [Presentation] 霊長類モデルを用いた今後の研究展開 (2014)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: ワークショップ「システム神経科学の将来展望」
  • Place of Presentation: ホテル鞠水亭（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2014-08-30
• [Presentation] パーキンソン病モデルサルにおける大脳皮質－大脳基底核経路の情報伝達異常 (2014)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第39回日本大脳基底核研究会
  • Place of Presentation: 青森国際ホテル（青森県青森市）
  • Year and Date: 2014-08-23
• [Presentation] 黒質ドーパミン神経細胞への外来遺伝子導入によるパーキンソン病の予防的治療戦略 (2014)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第10回横浜パーキンソン病治療研究会
  • Place of Presentation: 崎陽軒本店マンダリンイースト（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-07-16
  • Invited
• [Presentation] 手指屈筋由来の運動ニューロン分布とサル脊髄損傷後の手指機能回復について (2014)
  • Author(s): 中川浩，二宮太平，高田昌彦，山下俊英
  • Organizer: 第49回日本理学療法学術大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-05-30 – 2014-06-01
• [Presentation] Novel primate models for Parkinson’s disease due to nigrostriatal pathway-selective gene manipulation. (2014)
  • Author(s): Masahiko Takada, Kenichi Inoue
  • Organizer: New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学，東京
• [Presentation] サル片側脊髄損傷モデルにおける皮質脊髄路の可塑性変化の解析とリハビリテーション効果の検討 (2014)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: CREST「脳神経回路」研究領域 運動系関連研究チーム合同ワークショップ
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構，岡崎
  • Invited
• [Presentation] システム脳科学の趨勢を読む (2014)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 生理研シンポジウム・グローバルネットワークによる脳情報処理
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構，岡崎
• [Presentation] Decoding tourettism and its response to deep brain stimulation. (2014)
  • Author(s): 高田昌彦，Kevin McCairn
  • Organizer: 京都大学‐ブリストル大学シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学医学部，岡崎
• [Presentation] ニホンザルモデルが拓く新しい医療－脳科学の種が実るまで－ (2013)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: ナショナルバイオリソースプロジェクト「ニホンザル」第10回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: フクラシア東京ステーション，東京
  • Invited
• [Presentation] 遺伝子改変サルモデルを用いてパーキンソン病を克服する (2013)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: ナショナルバイオリソースプロジェクト「ニホンザル」第10回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: フクラシア東京ステーション，東京
  • Invited
• [Presentation] 精神疾患サルモデルの作出に向けた新規ウイルスベクターとその導入手法の開発 (2013)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第4回脳表現型の分子メカニズム研究会
  • Place of Presentation: リファレンス駅東ビル，福岡
  • Invited
• [Presentation] Age-dependent alterations in the distribution of neurons expressing alpha-synuclein in macaque monkeys. (2013)
  • Author(s): Kimura K, Inoue K, Tanaka F, Takada M
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego， USA
• [Presentation] Negative feedback monitoring by lateral habenula and anterior cingulate cortex in monkey during a reversal learning task. (2013)
  • Author(s): Kawai T, Sato N, Takada M, Matsumoto M
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego， USA
• [Presentation] Neuronal networks innervating the jaw-opening and jaw-closing muscles: A retrograde transneuronal tracing study with rabies virus in the rat. (2013)
  • Author(s): Hatanaka N, Miyachi S, Nambu A, Takada M
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego， USA
• [Presentation] Sporadic premature aging in a Japanese monkey. (2013)
  • Author(s): 大石高生，今井啓雄，平井啓久，高田昌彦
  • Organizer: 第3回生理研－チュービンゲン大学合同シンポジウム
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構，岡崎
• [Presentation] マカクザル脊髄損傷後の損傷周囲部にはRGMaが過剰発現される (2013)
  • Author(s): 中川浩，二宮太平，高田昌彦，山下俊英
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館，京都
• [Presentation] 脊髄路損傷モデルザルにおける大脳皮質運動野から脊髄への越シナプス的入力様式 (2013)
  • Author(s): 二宮太平，中川浩，上野将紀，西村幸男，大石高生，山下俊英，高田昌彦
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館，京都
• [Presentation] マカクザルにおけるアルファシヌクレイン発現ニューロンの加齢による分布変化 (2013)
  • Author(s): 木村活生，井上謙一，黒田呈子，田中章景，高田昌彦
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館，京都
• [Presentation] 外側手綱核と前部帯状皮質における学習シグナルの表現 (2013)
  • Author(s): 川合隆嗣，佐藤暢哉，高田昌彦，松本正幸
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館，京都
• [Presentation] 神経回路解析に適した新規狂犬病ウイルスベクターの開発 (2013)
  • Author(s): 井上謙一，藤原真紀，奥田泰宏，高田昌彦
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館，京都
• [Presentation] ウイルスベクターを用いた神経路選択的除去技術により大脳基底核の機能と病態を解明する (2013)
  • Author(s): 高田昌彦
  • Organizer: 第60回日本実験動物学会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場，茨城
• [Book] Clinical neuroscience 「メインテーマ 脳のゆらぎ・同期・オシレーション」 (2014)
  • Author(s): 井上謙一，高田昌彦
  • Total Pages: 840
  • Publisher: 中外医学社
• [Remarks] 京都大学霊長類研究所・統合脳システム分野 ホームページ
  • URL: http://www.pri.kyoto-u.ac.jp/sections/systems_neuroscience/index.html
• [Remarks] 京都大学霊長類研究所 分子生理研究部門 統合脳システム分野
  • URL: http://www.pri.kyoto-u.ac.jp/sections/systems_neuroscience/index.html