自閉症関連分子TAO2キナーゼによるスパイン形成制御

• Project Area: Generation of synapse-neurocircuit pathology
• Project/Area Number: 25110737
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (20263262)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000); Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2013: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: スパイン / TAO2b

Outline of Annual Research Achievements

１）TAO2b遺伝子欠損マウス（TAO2bノックアウト（KO）マウス）の作製：TAO2b調節ドメインをコードするエクソン17-19をloxP配列で挟み、camkII-Creマウスと交配することにより、TAO2bのみ（TAO2aには影響しない）を欠損したマウスを作製した。
２）TAO2bノックアウトニューロン（KO）の形態学的解析：TAO2b KOマウスの脳を薄切後、HE染色し、脳の各部位の形態学的異常を調べたが、明らかな異常は認められなかった。また、DiIをコートした金粒子を遺伝子銃で脳切片へ撃ち込むことにより、海馬ニューロンを標識した。標識された錐体細胞の樹状突起を撮影し、Metamorphを用いてスパインの形態計測を行った。その結果、TAO2b KOニューロンの樹状突起スパインはcamkII-Creのスパインに比べて有意に細く長いことがわかった。
３）電気生理学的解析：TAO2b KOの仔マウス海馬を分散培養し、アストロサイト上でオータプスを作らせた。シナプス形成後、パッチクランプによりEPSC、シナプス小胞数、遊離確率、mEPSCなどを計測し、camkII-Creニューロンと比較したところ、興奮性のシナプス伝達が低下していることがわかった。
４）行動学的解析：TAO2b KOマウスを用いて、水迷路試験やcontextual fear discrimination、social interaction test、three chamber testおよびultrasonic vocalization testなどを行った。すべての試験においてKOマウスの異常が観察された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Rheb activation disrupts spine synapse formation through accumulation of syntenin in tuberous sclerosis complex (2015)
  • Author(s): Hiroko Sugiura, Shin Yasuda, Shutaro Katsurabayashi, Hiroyuki Kawano, Kentaro Endo, Kotaro Takasaki, Katsunori Iwasaki, Masumi Ichikawa, Toshiyuki Kobayashi, Okio Hino and Kanato Yamagata
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Issue: 1 Pages: 6842-6842
  • DOI: 10.1038/ncomms7842
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of inflammatory mediators in the pathogenesis of epilepsy. (2014)
  • Author(s): Shimada T, Takemiya T, Sugiura H, Yamagata K
  • Journal Title: Mediators Inflamm. Volume: 2014 Pages: 901902-901902
  • DOI: 10.1155/2014/901902
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Activation of Rheb, but not of mTORC1, impairs spine synapse morphogenesis in tuberous sclerosis complex. (2014)
  • Author(s): Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Shimada T, Tanaka H, Takasaki K, Iwasaki K, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 4 Issue: 1 Pages: 5155-5155
  • DOI: 10.1038/srep05155
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nicotine induces dendritic spine remodeling in cultured hippocampal neurons. (2014)
  • Author(s): Oda A^1, Yamagata K, Nakagomi S, Uejima H, Wiriyasermkul P, Ohgaki R, Nagamori S, Kanai Y, Tanaka H.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 128(2) Issue: 2 Pages: 246-255
  • DOI: 10.1111/jnc.12470
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroprotective function of 14-3-3 proteins in neurodegeneration. (2013)
  • Author(s): Shimada, T., Fournier, A.E., and Yamagata, K.
  • Journal Title: BioMed. Res. Int. Volume: 2013 Pages: 564534-564534
  • DOI: 10.1155/2013/564534
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuritin: A therapeutic candidate for promoting axonal regeneration. (2013)
  • Author(s): Shimada, T., Sugiura, H., and Yamagata K.
  • Journal Title: World J. Neurol. Volume: 3 Issue: 4 Pages: 138-143
  • DOI: 10.5316/wjn.v3.i4.138
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Variation in EAE scores in a mouse model of multiple sclerosis. (2013)
  • Author(s): Takeuchi, C., Yamagata, K., and Takemiya, T.
  • Journal Title: World J. Neurol. Volume: 3 Issue: 3 Pages: 56-61
  • DOI: 10.5316/wjn.v3.i3.56
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経活動によるスパイン形態制御と脳疾患 (2013)
  • Author(s): 山形要人、杉浦弘子、安田 新
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 142 Pages: 106-111
  • NAID: 10031196209
• [Presentation] 結節性硬化症におけるmTORC1非依存的スパイン形態制御 (2014)
  • Author(s): 山形要人、安田新、杉浦弘子、島田忠之、桂林秀太郎、岩崎克典、小林敏之、樋野興夫
  • Organizer: 第131回日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 横浜市立大学（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] Novel mechanism for the pathogenesis of tuberous sclerosis complex. (2014)
  • Author(s): Yamagata K, Sugiura H, Yasuda S, Shimada T, Katsurabayashi S, Takemiya T, Iwasaki K, Kobayashi T, Hino O
  • Organizer: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [Presentation] Activation of Rheb, but not of mTORC1, impairs spine synapse morphogenesis in tuberous sclerosis complex. (2014)
  • Author(s): Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Shimada T, Tanaka H, Takasaki K, Iwasaki K, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K
  • Organizer: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良県文化会館（奈良県奈良市）
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] Neuritin induces activity-dependent axonal branch formation through FGF signaling. (2014)
  • Author(s): Shimada T, Yoshida T, and Yamagata K
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] Neuritin mediates activity-dependent axonal branching in hippocampal granule cells. (2014)
  • Author(s): Shimada T, Yoshida T and Yamagata K.
  • Organizer: Joint Meeting of the 20th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience and the 5th Annual NeuroDevNet Brain Development Conference
  • Place of Presentation: モントリオール（カナダ）
  • Year and Date: 2014-07-19 – 2014-07-24
• [Presentation] Activity-dependent axonal branching mediated by neuritin
  • Author(s): Tadayuki Shimada, Tomoyuki Yoshida, and Kanato Yamagata
  • Organizer: International symposium "New Frontier of Molecular Neuropathology 2014"
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Neuritin induces activity-dependent axonal branching in hippocampal granule cells
  • Author(s): Tadayuki Shimada, Tomoyuki Yoshida, and Kanato Yamagata
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Microsomal prostaglandin E synthase-1 aggravates inflammation and demyelination in a mouse model of multiple sclerosis.
  • Author(s): Takako Takemiya, Chisen Takeuchi, Kanato Yamagata
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] An mTOR-independent mechanism for impaired spinogenesis and behavioral deficits in a rodent model of tuberous sclerosis.
  • Author(s): 3. Shin Yasuda, Hiroko Sugiura, Shutaro Katsurabayashi, Katsunori Iwasaki, Toshiyuki Kobayashi, Okio Hino, Kanato Yamagata
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Neuritin induces activity-dependent axonal branching in hippocampal granule cells.
  • Author(s): Tadayuki Shimada, Tomoyuki Yoshida, and Kanato Yamagata.
  • Organizer: 第47回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] プロトカドヘリン情報伝達系と脳の病態
  • Author(s): 山形要人
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
  • Invited
• [Patent(Industrial Property Rights)] 精神・神経疾患モデル動物 (2013)
  • Inventor(s): 山形要人 杉浦弘子 安田新
  • Industrial Property Rights Holder: 山形要人 杉浦弘子 安田新
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-09-11