シナプス発達障害仮説に基づいた神経変性疾患における機能障害発現メカニズムの解明
Publicly Offered Research
| Project Area | Generation of synapse-neurocircuit pathology |
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| Project/Area Number |
25110741
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥8,320,000 (Direct Cost: ¥6,400,000、Indirect Cost: ¥1,920,000)
Fiscal Year 2014: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2013: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
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| Keywords | 神経科学 / ２光子レーザー顕微鏡 / 脳神経疾患 / イメージング / 神経機能障害 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / シナプス / 蛋白質 / 遺伝子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患において、それぞれ異なる蛋白質がミスフォールディング・凝集を生じ、その結果細胞レベル・個体レベルで可逆性の神経機能障害を来たして、神経症状を発症すると考えら
れている。本研究では、疾患モデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニング、および２光子レーザー顕微鏡を用いたin vivoイメージングにより、シナプス発達障害仮説に基づいてシナプス機能異常が関わる神経機能障害の分子メカニズムを解明することを目的として、以下の研究を行った。
１）ショウジョウバエモデルの遺伝学的解析による様々な疾患に共通のシナプス異常メカニズムの解明：TDP-43を発現する新規ALS/FTLDモデルショウジョウバエにおいて、Dynactin 1を介する微小管輸送障害により、TDP-43のオリゴマー形成が促進され、神経変性が引き起こされることを明らかにした。さらにC9ORF72-GGGGCCリピートを発現する新規ALS/FTLDモデルショウジョウバエを樹立し、異常伸長鎖では神経変性が引き起こされることを明らかにした。
２）２光子in vivo イメージングによる神経変性疾患マウスのシナプス、神経ネットワーク異常の解明：２光子レーザー顕微鏡を用いたイメージング解析により、PolyQ病（SCA1）モデルノックインマウスの大脳皮質ニューロンにおいて、発症前からスパイン動態が異常亢進し、シナプス成熟が遅延していることを明らかにした。さらにシナプス関連分子の発現が減少し、発症後は継時的にシナプス変性が進行することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(61 results)
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[Journal Article] p62 plays a protective role in the autophagic degradation of polyglutamine protein oligomers in polyglutamine disease model flies.2015
Author(s)
Saitoh Y, Fujikake N, Okamoto Y, Popiel HA, Hatanaka Y, Ueyama M, Suzuki M, Gaumer S, Murata M, Wada K, Nagai Y.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 290
Issue: 3
Pages: 1442-53
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] VPS35 dysfunction impairs lysosomal degradation of α-synuclein and exacerbates neurotoxicity in a Drosophila model of Parkinson's disease.2014
Author(s)
Miura E, Hasegawa T, Konno M, Suzuki M, Sugeno N, Fujikake N, Geisler S, Tabuchi M, Oshima R, Kikuchi A, Baba T, Wada K, Nagai Y, Takeda A, Aoki M.
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Journal Title
Neurobio Dis
Volume: 71
Pages: 1-13
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of ter94, Drosophila VCP, as a strong modulator of motor neuron degeneration induced by knockdown of Caz, Drosophila FUS2014
Author(s)
Azuma Y., Tokuda T., Shimamura M., Kyotani A., Sasayama H., Yoshida T., Mizuta I., Mizuno T., Nakagawa M., Fujikake N., Ueyama M., Nagai Y., Yamaguchi M
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Journal Title
Hum. Mol. Genet
Volume: 23(13)
Issue: 13
Pages: 3467-3480
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] Expanded UGGAA repeat RNA associated with SCA31 causes progressive neurodegeneration in Drosophila.2014
Author(s)
Ishiguro T, Fujikake N, Sato N, Ueyama, M, Mizusawa H, Wada K, Nagai Y, Ishikawa K
Organizer
Cold Spring Harbor Laboratory 2014 Neurodegenerative Diseases meeting: Biology & Therapeutics
Place of Presentation
Cold Spring Harbor, NY, USA
Year and Date
2014-12-03 – 2014-12-06
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[Presentation] Identification of a polyglutamine oligomerization inhibitor with high brain permeability and safety, which exerts therapeutic effects on multiple mouse models of the polyQ diseases.2013
Author(s)
Popiel H.A., Yamane H., Takahashi T., Tada M., Saitoh Y., Fujita H., Okamoto Y., Toda T., Wada K., Onodera O., Nagai Y.
Organizer
7th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
Place of Presentation
Waterville Valley, NH
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