２次リンパ組織形成におけるマスター制御因子の同定

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 25111503
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 澤 新一郎 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80611756)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,570,000 (Direct Cost: ¥8,900,000、Indirect Cost: ¥2,670,000); Fiscal Year 2014: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2013: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: リンパ節形成 / RANK / 免疫学 / リンパ組織 / LTi細胞 / ストローマ細胞

Outline of Annual Research Achievements

TNFファミリーサイトカインRANKLおよびその受容体RANK欠損マウスはリンパ節形成が阻害されるため、RANKL-RANKシグナルがリンパ節形成に重要な役割を果たすことが知られているが、その詳細な分子機構は明らかでない。
まず、RANK-EGFPレポーターマウスを作成し、リンパ節原基形成期におけるRANK発現細胞の同定を試みた。BACトランスジェニック技術を用い、Tnfrsf11a(RANK)プロモーターの下流でEGFPを発現するマウスを作成したところ、胸腺髄質上皮細胞、脳内マイクログリア、破骨細胞等の既知RANK発陽性細胞群特異的にEGFPシグナルが観察された。リンパ節原基においてはリンパ管内皮細胞およびLTi細胞にEGFP発現が認められ、リンパ節形成期におけるリンパ管内皮およびLTi細胞上のRANKシグナルの重要性が示唆された。
次に、血管内非細胞特異的にRANKを欠損するマウスを作成し、リンパ節形成を確認したところ、ほぼ全ての表在リンパ節を欠損した。一方、LTi細胞特異的にRANKを欠損するマウスではリンパ節形成は正常であった。
一方、リンパ節原基におけるRANKLの発現を免疫染色法で観察したところ、血球系細胞およびリンパ管内皮直下に存在する間葉系細胞にRANKL発現が認められた。リンパ球特異的にRANKLを欠損するマウスでは表在リンパ節の一部のみが欠損していた。間葉系細胞特異的なRANKL欠損マウスでは表在リンパ節の多くが欠損していた。
以上から、胎児リンパ節形成において、リンパ管内皮細胞と間葉系ストロマ細胞またはリンパ球系細胞間におけるRANK-RANKLシグナルが重要な役割を果たす事が明らかになった。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Immune complexes regulate bone metabolism through FcRγ signalling (2015)
  • Author(s): Negishi-Koga T, Gober HJ, Sumiya E, Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Suematsu A, Suda T, Sato K, Takai T, Takayanagi H.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 6 Issue: 1 Pages: 6637-6637
  • DOI: 10.1038/ncomms7637
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 自然リンパ球 (ILC, innate lymphoid cell) の役割 (2015)
  • Author(s): 澤新一郎「
  • Journal Title: 化学と生物 (日本農芸化学会誌) Volume: 53 Pages: 78-81
  • NAID: 130005120434
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis (2014)
  • Author(s): Komatsu N, Okamoto K, Sawa S, Nakashima T, Oh-hora M, Kodama T, Tanaka S, Bluestone JA, Takayanagi H.
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 20 Pages: 62-68
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 自然リンパ球と腸管免疫 (2013)
  • Author(s): 澤 新一郎
  • Journal Title: 皮膚免疫フロンティア Volume: 11 Pages: 50-51
• [Presentation] 自然リンパ球とは (2015)
  • Author(s): 澤 新一郎
  • Organizer: 第39回日本リンパ学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-03-27
  • Invited
• [Presentation] Roles of RANKL in Lymphnode organogenesis (2014)
  • Author(s): Shinichiro Sawa,Tomoki Nakashima , Gerard Eberl and Hiroshi Takayanagi
  • Organizer: 第43回に本免疫学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Intestinal homeostasis governed by mesenchymal stroma cells (2014)
  • Author(s): Shinichiro Sawa
  • Organizer: 第43回に本免疫学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
  • Invited
• [Presentation] Roles of mesenchymal cell derived RANKL on the development of gut immune system (2014)
  • Author(s): Shinichiro Sawa
  • Organizer: The 1st International Symposium on Mucosal Immunity and Vaccine Development 2014
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-10-20 – 2014-10-21
• [Presentation] リンパ節形成におけるRANKL発現細胞の機能解析 (2014)
  • Author(s): 澤新一郎、永島一樹、中島友紀、高柳広
  • Organizer: 第35回日本炎症再生学会
  • Place of Presentation: 沖縄
  • Year and Date: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [Presentation] Chasing fates of intestinal innate lymphocytes. (2013)
  • Author(s): Shinichiro SAWA
  • Organizer: New Perspectives in Basic and Applied Immunology Symposium
  • Place of Presentation: ドイツ癌研究センター（ハイデルベルグ）
  • Invited
• [Presentation] Do RORgt+ innate lymphpid cells play critical role in the intestinal immunity (2013)
  • Author(s): Shinichiro Sawa, Gerard Eberl and Hiroshi Takatyanagi
  • Organizer: Kyoto T cell Confeence
  • Place of Presentation: 京都大学
• [Book] 炎症と免疫 「新種の免疫細胞 自然リンパ球」 (2015)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 先端医学社
• [Book] 実験医学 自然リンパ球研究Up to Date (2014)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 医学のあゆみ (2014)
  • Author(s): 澤新一郎
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社