脳梗塞における炎症の鎮静化と組織修復メカニズムの解析

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 25111510
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 七田 崇 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (00598443)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000); Fiscal Year 2014: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 脳梗塞 / 炎症 / 修復 / 炎症収束

Outline of Annual Research Achievements

脳梗塞に対する有効な治療法は乏しく、神経機能を改善する手段に至っては現状、リハビリのみである。したがって、脳梗塞患者の機能予後を改善するような治療法の開発が急務となっている。本研究では虚血後炎症が鎮静化し、組織修復に至るメカニズムを明らかにする。脳内における組織修復の機能をもつ細胞集団を同定し、その組織修復の機能を規定する転写因子（マスター遺伝子）を決定する。
脳梗塞回復期（発症後7日前後）における脳内ミクログリア、マクロファージは様々な神経栄養因子、抗炎症因子を産生することがマイクロアレイによる網羅的解析により明らかになった。神経栄養因子のうち、特に発現量が大きく変化していた因子につき、脳内での発現誘導メカニズムを解析した。まず脳梗塞発症6日目の脳の抽出液を作製し、これを骨髄由来マクロファージに添加することにより発現誘導がみられることを発見した。超遠心やPercoll濃度勾配により、抽出液のうち細胞質分画に神経栄養因子の誘導活性を認めたため、質量分析や発現型cDNAライブラリを用いた同定法を試みている。
炎症の鎮静化メカニズムについては、炎症惹起因子（DAMPs:damage associated molecular patterns）の除去メカニズムを中心とした解析を行った。脳内におけるDAMPsには、末梢血液に検出されず、分解された後の断片でもDAMPsとしての活性を持つものがあることが判明した。これらの除去には脳内の細胞による積極的な認識、排除の機構があることが明らかとなり、これを詳細に解明することにより新規治療法へと応用しようとしている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is an essential component for NLRP3 inflammasome activation and a potential therapeutic target for inflammation after ischemic brain injury. (2015)
  • Author(s): Ito M, Shichita T, Okada M, Komine R, Noguchi Y, Yoshimura A, and Morita R.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Post-ischemic inflammation regulates neural damage and protection. (2014)
  • Author(s): Shichita T, Ito M, Yoshimura A.
  • Journal Title: Front Cell Neurosci. Volume: 8 Pages: 319-319
  • DOI: 10.3389/fncel.2014.00319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peroxiredoxin triggers cerebral post-ischemic inflammation. (2013)
  • Author(s): Shichita T, Sakaguchi R, Ito M, Kondo T, Yoshimura A.
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 33 Pages: 150-155
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] DAMPsによる脳梗塞後の炎症とその終焉 (2014)
  • Author(s): 七田 崇、大星博明、吉村昭彦
  • Organizer: 第26回脳循環代謝学会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県岡山市）
  • Year and Date: 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] Regulation of post-ischemic inflammation by DAMPs and immune cells. (2014)
  • Author(s): Takashi Shichita , Akihiko Yoshimura
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-11
  • Invited
• [Presentation] ペルオキシレドキシンによる脳虚血後炎症の惹起 (2013)
  • Author(s): 七田 崇、坂口了太、吉村昭彦
  • Organizer: 第86回日本生化学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2013-09-02
• [Presentation] 新規DAMPsであるペルオキシレドキシンのTLR活性化機序の解析 (2013)
  • Author(s): 七田 崇、坂口了太、吉村昭彦
  • Organizer: 第34回日本炎症再生学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2013-07-02
• [Presentation] Pivotal roles of innate immunity in cerebral post-ischemic inflammation. (2013)
  • Author(s): Shichita T, Sakaguchi R, Yoshimura A
  • Organizer: MMCB2013
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2013-05-21