免疫空間における腸型樹状細胞の誘導とその攪乱

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 25111514
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 岩田 誠 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (50160122)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000); Fiscal Year 2014: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2013: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
• Keywords: 免疫学 / 細胞・組織 / 樹状細胞 / レチノイン酸 / 細胞分化 / 腸 / 免疫寛容 / 制御性T細胞

Outline of Annual Research Achievements

腸間膜リンパ節（MLN）には、レチノイン酸（RA）産生能を持つ樹状細胞（DC）が存在し、RA依存性にリンパ球ホーミングとT 細胞機能分化を制御して免疫反応や経口免疫寛容に寄与する。我々は、RA合成酵素RALDH2の発現に関与する因子としてGM-CSFとRAなどを同定したが、生理的な成熟型CD103(+)RALDH2(high) MLN-DC（「腸型DC」）の分化誘導機序には不明の点が多かった。本研究では、多くの「腸型DC」が小腸粘膜固有層由来であり、その分化成熟過程に伴う、腸の四次元空間でのDCの動きと小腸組織内環境との相互作用を考慮、解析して、「腸型DC」の分化誘導系の構築を図った。Flt3リガンドで骨髄細胞から分化誘導した未熟DCを、RAとGM-CSFで一定期間刺激すると、CD103(+)RALDH2(intermediate) DCへと分化した。このDCを、Toll様受容体などから刺激すると、成熟型CD103(+)RALDH2（high) DCへと分化したが、炎症性サイトカインを産生した。一方、小腸上皮細胞に発現し、CD103への結合能を有するE-cadherinでRA/GM-CSF処理DCを刺激したところ、炎症性サイトカインを産生しないCD103(+)RALDH2（high) 成熟DCへと分化した。但し、E-cadherinはCD103ではなく、主にインテグリンβ1を介して作用していた。このDCは、TGF-βの存在下で、腸指向性のFoxp3(+)制御性T細胞を分化誘導し、「腸型DC」の性質と合致していた。さらに、このDCの投与は、実験的炎症性腸炎の寛解を促進した。
他方、RAシグナル欠乏下では、一部のMLN-DCサブセットが、その性質を著しく変化させ、IL-13高産生性の新規炎症性ヘルパーT細胞を分化誘導し、経口抗原特異的IgE抗体産生に寄与することが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Retinoic acid and GM-CSF coordinately induce retinal dehydrogenase 2 (RALDH2) expression through cooperation between the RAR/RXR complex and Sp1 in dendritic cells (2014)
  • Author(s): Ohoka Y, Yokota-Nakatsuma A, Maeda N, Takeuchi H, and Iwata M
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9(5) Issue: 5 Pages: e96512-e96512
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096512
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ビタミンＡによる炎症誘導性樹状細胞の制御 (2014)
  • Author(s): 中妻彩、岩田誠
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 22 Pages: 295-299
• [Journal Article] レチノイン酸産生樹状細胞とその機能 (2014)
  • Author(s): 岩田誠
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 62 Pages: 588-592
• [Journal Article] Retinoic acid prevents mesenteric lymph node dendritic cells from inducing IL-13-producing inflammatory Th2 cells (2013)
  • Author(s): Yokota-Nakatsuma A, Takeuchi H, Ohoka Y, Kato C, Song SY, Hoshino T, Yagita H, Ohteki T, and Iwata M
  • Journal Title: Mucosal Immunol Volume: 7 Issue: 4 Pages: 786-801
  • DOI: 10.1038/mi.2013.96
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinoid X Receptor Agonists Modulate Foxp3 + Regulatory T Cell and Th17 Cell Differentiation with Differential Dependence on Retinoic Acid Receptor Activation. (2013)
  • Author(s): Takeuchi, H.; Yokota-Nakatsuma, A.; Ohoka, Y.; Kagechika, H.; Kato, C.; Si-Young Song, S.-Y.; Iwata, M.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 191 Issue: 7 Pages: 3725-3733
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300032
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] レチノイン酸によるTregの分化と機能の制御 (2013)
  • Author(s): 岩田誠
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 246 Pages: 857-863
• [Presentation] E-cadherinは腸管指向性制御性T細胞の誘導能を有する抗炎症性樹状細胞の分化を促進する (2015)
  • Author(s): 中妻彩、亀井進太郎、松山盛和、岩澤春奈、玉井里奈、竹内一、大岡嘉治、岩田誠
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: デザイン・クリエイティブセンター神戸
  • Year and Date: 2015-03-28
• [Presentation] レチノイドシグナルによる免疫・炎症反応の制御 (2015)
  • Author(s): 岩田誠
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
  • Year and Date: 2015-03-26
  • Invited
• [Presentation] E-cadherin enhances the expression of retinal dehydrogenase 2 in dendritic cells and confers the ability to induce gut-tropic regulatory T cells (2014)
  • Author(s): Aya Yokota-Nakatsuma, Hajime Takeuchi, Yoshiharu Ohoka, Makoto Iwata
  • Organizer: 第４３回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-12-12
• [Presentation] レチノイン酸産生能を有し腸管指向性制御性T細胞を誘導するCD103陽性樹状細胞の分化誘導系の構築 (2014)
  • Author(s): 中妻彩、岩田誠
  • Organizer: 日本食品免疫学会 第１０回学術大会
  • Place of Presentation: 東京大学
  • Year and Date: 2014-10-17
• [Presentation] Cooperation between Sp1 and the RARα/RXRα complex is involved in the regulation of RALDH2 expression in dendritic cells (2014)
  • Author(s): Yoshiharu Ohoka, Aya Yokota-Nakatsuma, Hajime Takeuchi, Makoto Iwata
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-16 – 2014-10-17
• [Presentation] 樹状細胞におけるレチノイン酸合成酵素RALDH2の遺伝子発現誘導機構の解析 (2014)
  • Author(s): 大岡嘉治、中妻彩、竹内一、岩田誠
  • Organizer: 第１３回四国免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 徳島大学
  • Year and Date: 2014-06-21
• [Presentation] レチノイン酸産生樹状細胞による免疫反応の制御
  • Author(s): 岩田誠
  • Organizer: 第9回 金沢大学消化器外科カンファレンス
  • Place of Presentation: 金沢
  • Invited
• [Presentation] 腸と免疫
  • Author(s): 岩田誠
  • Organizer: 第43回 日本薬学図書館協議会 近畿・中四国・九州地区協議会
  • Place of Presentation: 香川
  • Invited
• [Presentation] ビタミンAによる食品免疫制御とその破綻
  • Author(s): 岩田誠
  • Organizer: 第６回 食品免疫学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] ビタミンAが左右する免疫（日本食品免疫学会賞受賞講演）
  • Author(s): 岩田誠
  • Organizer: 第９回 日本食品免疫学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] ビタミンA欠乏マウスの腸間膜リンパ節樹状細胞によるIL-13高産生性炎症性T細胞の分化誘導メカニズムの検討
  • Author(s): 中妻彩、近藤弘子、夛田光、竹内一、大岡嘉治、加藤千恵子、宋時栄、岩田誠
  • Organizer: 第12回 四国免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 香川
• [Presentation] 制御性T細胞分化におけるRXRシグナルの影響
  • Author(s): 竹内一，中妻彩，大岡嘉治，影近弘之，宋時栄，岩田誠
  • Organizer: 第24回 日本レチノイド研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ビタミンA欠乏マウスの腸間膜リンパ節樹状細胞によるIL-13高産生性炎症性T細胞の分化誘導と経口免疫寛容誘導の検討
  • Author(s): 中妻彩、岩田誠
  • Organizer: 第9回 日本食品免疫学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Vitamin A prevents mesenteric lymph node dendritic cells from inducing IL-13-producing inflammatory Th2 cells
  • Author(s): Yokota-Nakatsuma A, Takeuchi H, Ohoka Y, Ohteki T, and Iwata M.
  • Organizer: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
• [Presentation] Characterization of the role of retinoid X receptor signaling in the differentiation of Th17
  • Author(s): Takeuchi H, Yokota-Nakatsuma A, Ohoka Y, Kagechika H, Song SY, and Iwata M.
  • Organizer: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
• [Presentation] Involvement of the transcription factors Sp1, RARα/RXRα, and c-Rel in the regulation of RALDH2 expression in dendritic cells
  • Author(s): Ohoka Y, Yokota-Nakatsuma A, Takeuchi H, and Iwata M.
  • Organizer: 第42回 日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張
• [Presentation] ビタミンA欠乏はIL-13産生炎症性T細胞を誘導し、食物抗原に対するアレルギー反応のリスクを増加させる
  • Author(s): 中妻彩、岩田誠
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Book] The Retinoids: Biology, Biochemistry and Disease. (Chapter 23). (2014)
  • Author(s): Mora JR, and Iwata M.
  • Publisher: John Wiley & Sons, Inc.
• [Remarks] 業績（徳島文理大学香川薬学部生体防御学講座）
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/gyoseki.html
• [Remarks] E-Publications & Research Support
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/E-publications.html
• [Remarks] 徳島文理大学 香川薬学部 生体防御学講座 業績
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/gyoseki.html
• [Remarks] 徳島文理大学 香川薬学部 生体防御学講座 研究内容
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/kenkyu.html
• [Remarks] Laboratory of Immunology: Publication
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/E-publications.html
• [Remarks] Laboratory of Immunology: Research
  • URL: http://kp.bunri-u.ac.jp/kph05/E-research.html