ミクログリアによる神経回路修飾とその破綻による精神疾患

• Project Area: Cross-talk between moving cells and microenvironment as a basis of emerging order in multicellular systems
• Project/Area Number: 25111732
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute for Physiological Sciences (2014); National Institute for Basic Biology (2013)
• Principal Investigator: 和氣 弘明 生理学研究所, 発達生理学研究系, 准教授 (90455220)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2014: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2013: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: ミクログリア / シナプス活動 / 学習

Outline of Annual Research Achievements

生体イメージング技術の革新によりグリア細胞の様々な新規生理的機能が明らかとなってきた。その中でも我々はミクログリアに着目して研究を行ってきた。ミクログリアは中枢神経系唯一の免疫細胞で、病態に対するその役割のほかに、私たちは成熟動物においてシナプスに直接接触することによってその活動を監視することを見出した。またさらに発達、障害期においてシナプスを貪食することによって、シナプス除去過程に関与し、その数を制御することを見出してきた。そこで本課題ではミクログリアによってどのような神経回路活動制御が行われるかに着目して研究を行った。まず発達期に着目してミクログリアが発達早期に樹状突起に接触することによってスパインの形成を促進し、成熟シナプス数の制御に寄与することを見出した（Miyamoto,Wake et al., in revision）。さらに成熟動物においてミクログリアがシナプス活動を修飾することで学習などの生理的機能に寄与しうるかどうか検討した。まずミクログリアがスパインに接触することでその活動を変化させるかどうかを検証するために、ミクログリアにGFPが発現するマウスにカルシウム感受性蛍光タンパク質及び赤色蛍光タンパク質を神経細胞に発現させ、ミクログリアが接触した際のシナプス活動の変化をとらえた。ミクログリアの接触によって、シナプスのカルシウム上昇の頻度が増加することがわかった。全身炎症の際に引き起こされる学習障害の神経飽回路基盤を検討するため、SLEモデルマウスに運動学習行動を適用した。正常群に比べ学習効率の低下を認めたため、神経回路活動の変容をカルシウム感受性タンパク質を発現させたマウスに２光子顕微鏡下で運動学習を行わせること検討した。さらに全身炎症におけるミクログリアは活性化していることを明らかにし、その際のシナプス活動修飾機構の変化も示した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Never-resting microglia: physiological roles in the healthy brain and pathological implications. (2015)
  • Author(s): Sierra A, Tremblay ME, Wake H.
  • Journal Title: Front Cell Neuroscience Volume: Aug 15;8 Pages: 240-240
  • DOI: 10.3389/fncel.2014.00240
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glial biology in learning and cognition. (2014)
  • Author(s): Fields RD, Araque A, Johansen-Berg H, Lim SS, Lynch G, Nave KA, Nedergaard M, Perez R, Sejnowski T, Wake H.
  • Journal Title: Neuroscientist. Volume: Oct;20(5) Issue: 5 Pages: 426-31
  • DOI: 10.1177/1073858413504465
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microglia: actively surveying and shaping neuronal circuit structure and function. (2013)
  • Author(s): Wake H, Moorhouse AJ, Miyamoto A, Nabekura J.
  • Journal Title: Trends in Neuroscience Volume: Apr;36(4) Pages: 209-17
• [Journal Article] Microglia and synapse interactions : fine tuning neural circuits and candidate molecules (2013)
  • Author(s): Miyamoto A, Wake H, Moorhouse AJ, Nabekura J
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 7 Pages: 70-70
  • DOI: 10.3389/fncel.2013.00070
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Activity dependent myelination and impaired motor learning as result of its disruption (2015)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: The 92th Annual meeting of physiological society of JAPAN、
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • Invited
• [Presentation] Activity dependent myelination and impaired motor learning as the result of its disruption. (2014)
  • Author(s): Wake H
  • Organizer: The 37th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12 – 2014-09-13
  • Invited
• [Presentation] 髄鞘の恒常性破綻が運動学習に与える影響 (2014)
  • Author(s): 加藤大輔, 和氣弘明, 穐吉亮平, 田中康代, 田中康裕, 正水芳人, 平理一郎, 大久保文貴, LeePhilip R, FieldsDouglas R, 鍋倉淳一, 松崎政紀.
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12 – 2014-09-13
• [Presentation] ミクログリアによる神経回路の制御 (2014)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 包括的脳科学研究推進支援ネットワーク 平成25年度 夏のワークショップ シンポジウム,
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2014-08-29
  • Invited
• [Presentation] グリア細胞による中枢神経系恒常性維持機構の解明 (2014)
  • Author(s): 和気弘明
  • Organizer: 心臓血管研究会
  • Place of Presentation: 九州大学（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2014-08-04
  • Invited
• [Presentation] ミクログリアによる神経回路の制御 (2013)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: 平成25年度 夏のワークショップ シンポジウム
  • Place of Presentation: Nagoya Congress Center, Aichi
• [Book] CLINICAL CALCIUM (2015)
  • Author(s): 和氣弘明、加藤大輔
  • Total Pages: 150
  • Publisher: 医薬ジャーナル社
• [Book] Brain and Nerve (2015)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Total Pages: 150
  • Publisher: 医学書院
• [Book] Microglia in health and disease (2014)
  • Author(s): Marie-Eve Tremblay, Rosa Paolicelli, Beth Stevens, Hiroaki Wake, and Alain Bessis
  • Publisher: SPRINGER