悪性リンパ腫における腫瘍細胞と微小環境とのコミュニケーション

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 25112703
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2014: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: T細胞 / リンパ腫 / 微小環境 / 遺伝子変異 / がん / TET2遺伝子 / RHOA遺伝子

Outline of Annual Research Achievements

血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫(angioimmunoblastic T cell lymphoma, AITL)、およびこれに類似する末梢性T細胞リンパ腫標本をPD-1抗体およびCD20抗体で免疫染色し、染色陽性細胞をレーザーマイクロダイセクションにより補足した。この方法により、PD-1染色陽性細胞の補足では腫瘍細胞を、CD20染色陽性細胞の補足では炎症性細胞であるB細胞を濃縮することが可能である。これらの細胞からDNAを調整した上でシークエンス解析を行い、個々のケースで同定されている 遺伝子変異一つ一つをそれぞれの細胞で確認した。その結果、(i)PD-1陽性細胞のみで確認される遺伝子変異、(ii)PD-1陽性細胞とCD20陽性細胞のいずれでも確認される遺伝子変異が確認された他、一部の例で(iii)CD20陽性細胞のみで確認される遺伝子変異が存在することが明らかになった。(i)には RHOA遺伝子変異が、(ii)にはTET2遺伝子やDNMT3A遺伝子変異が、(iii)にはNotch1遺伝子変異が含まれていた。一方、G17V RHOAのドランスジェニックマウスを作製し、これをTET2コンディショナルノックアウトマウスと交配した。現在AITLのモデルとなる腫瘍が発症するかについて観察を行っている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Reduced TET2 function leads to T-cell lymphoma with follicular helper T-cell-like features in mice. (2014)
  • Author(s): Muto H, Sakata-Yanagimoto M, Nagae G, Shiozawa Y, Miyake Y, Yoshida K, Enami T, Kamada Y, Kato T, Uchida K, Nanmoku T, Obara N, Suzukawa K, Sanada M, Nakamura N, Aburatani H, Ogawa S, Chiba S
  • Journal Title: Blood Cancer J. Volume: 12 Issue: 12 Pages: e264-e264
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.83
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection of the G17V RHOA mutation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and related lymphomas using quantitative allele-specific PCR (2014)
  • Author(s): Nakamoto-Matsubara R, Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Yanagimoto S, Shiozawa Y, Nanmoku T, Satomi K, Muto H, Obara N, Kato T, Kurita N, Yokoyama Y, Izutsu K, Ota Y, Sanada M, Shimizu S, Komeno T, Sato Y, Ito T, Kitabayashi I, Takeuchi K, Nakamura N, Ogawa S, Chiba S.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Issue: 10 Pages: e109714-e109714
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109714
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hes1 suppresses acute myeloid leukemia development through FLT3 repression (2014)
  • Author(s): Kato T, Sakata-Yanagimoto M, Nishikii H, Miyake Y, Yokayama Y, Asabe Y, Kamada Y, Ueno M, Obara N, Suzukawa K, Hasegawa Y, Kitabayashi I, Uchida K, Hirao A, Yagita H, Kageyama R, Chiba S
  • Journal Title: Leukemia Volume: 29 Issue: 3 Pages: 576-585
  • DOI: 10.1038/leu.2014.281
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Disease-Specific Mutations in Mature Lymphoid Neoplasms-Recent Advances (2014)
  • Author(s): Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yokoyama Y, Chiba S
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 105 Issue: 6 Pages: 623-629
  • DOI: 10.1111/cas.12408
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Somatic RHOA mutation in angioimmunoblastic T cell lymphoma. (2014)
  • Author(s): Sakata-Yanagimoto M, Yoshida K
  • Journal Title: Nature Genet. Volume: 46 Issue: 2 Pages: 171-175
  • DOI: 10.1038/ng.2872
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Mutations in epigenetic and metabolic regulators in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • Author(s): 坂田（柳元）麻実子、千葉滋
  • Organizer: 第76回 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
  • Invited
• [Presentation] Genetic analysis of T-cell lymphoma developed in TET2 knockdown mice (2014)
  • Author(s): 武藤秀治、千葉滋、他
  • Organizer: 第76回 日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-10-30 – 2014-11-02
• [Presentation] Multistep tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • Author(s): 坂田（柳元）麻実子、千葉滋
  • Organizer: 第73回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • Invited
• [Presentation] Multi-step tumorigenesis in peripheral T-cell lymphoma (2014)
  • Author(s): Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Organizer: 6th T-cell Lymphoma Forum
  • Place of Presentation: Parc 55 Wyndham（San Francisco, CA, U.S.A.）
  • Invited
• [Remarks] 筑波大学血液内科
• [Remarks] あるタイプの悪性リンパ腫に特異的な遺伝子変異の発見 ――早期診断法と新規治療薬の開発に期待――
  • URL: http://www.tsukuba.ac.jp/wp-content/uploads/p201401130300.pdf
• [Patent(Industrial Property Rights)] T細胞リンパ腫の検出方法 (2013)
  • Inventor(s): 千葉滋、坂田(柳元)麻実子、小川誠司
  • Industrial Property Rights Holder: 筑波大学、東京大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-096582
  • Filing Date: 2013-05-01