血管内皮細胞特異的に発現するチロシンホスファターゼによる腫瘍血管新生制御

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 25112709
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 的崎 尚 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80252782)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2014: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2013: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
• Keywords: 腸上皮細胞 / 炎症 / 生体分子 / 腸内細菌 / シグナル伝達 / 蛋白質 / 癌 / 血管

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、受容体型チロシンホスファターゼVE-PTPが血管内皮細胞に特異的に発現し、血流により生じる力学的な刺激であるシェアストレス(SS)により、VE-PTPの局在が制御されると共に、シェアストレスによる血管内皮細胞の多様な機能制御に関与する可能性を見出している。本研究では、VE-PTPの生理機能とその作用機構の解析を行うことにより、腫瘍血管新生の新たな制御メカニズムを明らかにすると共に、VE-PTPを利用した新規のがん治療法の開発を目的とする。
VE-PTPがSSの下流方向へ移動・局在化する分子機序につき、培養血管内皮細胞を用いさらに検討を行なった。その結果、VE-PTPのSSの下流方向への移動・局在化には、細胞外基質としてインテグリンとVE-PTPの細胞外領域が重要であること、また低分子量G蛋白質であるCdc42やRab５以外に、Arf6の関与が示唆された。VE-PTPはエンドサイトーシを受けSSにより下流に局在するが、これにもCdc42やインテグリンが関与することを明らかにした。血管内皮細胞・時期特異的VE-PTP KOマウスを準備できたので、今後、これを用い、SS下でのVE-PTPの生理機能を明らかにしようと試みる。メラノーマ細胞を移植したB6マウスに抗VE-PTP抗体を投与することで、一定の腫瘍抑制効果を観察しているので、さらに、詳細な検討を進めている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Protein-tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates macrophage oxidative burst (2015)
  • Author(s): Li XJ, Goodwin CB, Nabinger SC, Richine BM, Yang Z, Hanenberg H, Ohnishi H, Matozaki T, Feng GS, Chan RJ.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 290 Issue: 7 Pages: 3894-3909
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.614057
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shp2 in forebrain neurons regulates synaptic plasticity, locomotion, and memory formation in mice (2015)
  • Author(s): Kusakari S, Saitow F, Ago Y, Shibasaki K, Sato-Hashimoto, M., Matsuzaki, Y., Kotani T, Murata Y, Hirai H, Matsuda T, Suzuki H, Matozaki T, Ohnishi H
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 35 Issue: 9 Pages: 1557-1572
  • DOI: 10.1128/mcb.01339-14
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Lack of non-hematopoietic SIRPα signaling disturbs the splenic marginal zone architecture resulting in accumulation and displacement of marginal zone B cells (2015)
  • Author(s): Kolan SS, Boman A, Matozaki T, Lejon K, Oldenborg PA.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 460 Issue: 3 Pages: 645-650
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dendritic cell SIRPα regulates homeostasis of dendritic cells in lymphoid organs (2015)
  • Author(s): Washio K, Kotani T, Saito Y, Respatika D, Murata Y, Kaneko Y, Okazawa H, Ohnishi H, Fukunaga A, Nishigori C, Matozaki T.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: - Issue: 6 Pages: 00-00
  • DOI: 10.1111/gtc.12238
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation by gut commensal bacteria of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule expression in the intestinal epithelium (2015)
  • Author(s): Kitamura Y, Murata Y, Park JH, Kotani T, Imada S, Saito Y, Okazawa H, Azuma T, Matozaki T.
  • Journal Title: Genes Cells. Volume: - Issue: 7 Pages: 578-589
  • DOI: 10.1111/gtc.12247
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Protection against high-fat diet-induced obesity in Helz2-deficient male mice due to enhanced expression of hepatic leptin receptor (2014)
  • Author(s): Yoshino S, Satoh T, Yamada M, Hashimoto K, Tomaru T, Katano-Toki A, Kakizaki S, Okada S, Shimizu H, Ozawa A, Tuchiya T, Ikota H, Nakazato Y, Mori M, Matozaki T, Sasaki T, Kitamura T, Mori M.
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: 155 Issue: 9 Pages: 3459-3472
  • DOI: 10.1210/en.2013-2160
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • Author(s): Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: Methods Volume: 65 Issue: 2 Pages: 254-9
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The BALB/c-specific polymorphic SIRPA enhances its affinity for human CD47, inhibiting phagocytosis against human cells to promote xenogeneic engraftment. (2014)
  • Author(s): Iwamoto C
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: 42 Issue: 3 Pages: 163-171
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.11.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein-tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial Cells and Its Role in Cell Elongation (2014)
  • Author(s): Mantilidewi KI, Murata Y, Mori M, Otsubo C, Kotani T, Kusakari S, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289 Issue: 10 Pages: 6451-61
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.529503
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signal Regulatory Protein Alpha Is Present in Several Neutrophil Granule Populations and Is Rapidly Mobilized to the Cell Surface to Negatively Fine-Tune Neutrophil Accumulation in Inflammation (2014)
  • Author(s): Stenberg A, Karlsson A, Feuk-Lagerstedt E, Christenson K, Bylund J, Oldenborg A, Vesterlund L, Matozaki T, Sehlin J, Oldenborg PA
  • Journal Title: J Innate Immun Volume: 6 Issue: 4 Pages: 553-560
  • DOI: 10.1159/000357820
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive behavioral analysis of cluster of differentiation 47 knockout mice (2014)
  • Author(s): Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • Journal Title: PLoSOne Volume: 9 Issue: 2 Pages: e89584-e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The CD47-SIRPα signalling system : its physiological roles and therapeutic application (2014)
  • Author(s): Murata Y, Kotani T, Ohnishi H, Matozaki T
  • Journal Title: J Biochem Volume: 155 Issue: 6 Pages: 335-344
  • DOI: 10.1093/jb/mvu017
  • NAID: 40020088978
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium (2014)
  • Author(s): Yamashita H, Kotani T, Park JH, Murata Y, Okazawa H, Ohnishi H, Ku Y, Matozaki T
  • Journal Title: PLoSOne Volume: 9 Issue: 3 Pages: e92904-e92904
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092904
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SIRPα signaling regulates podocyte structure and function (2013)
  • Author(s): Takahashi S, Tomioka M, Hiromura K, Sakairi T, Hamatani H, Watanabe M, Ikeuchi H, Kaneko Y, Maeshima A, Aoki T, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol Volume: 305 Issue: 6 Pages: 861-70
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00597.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lack of CD47 impairs bone cell differentiation and results in an osteopenic phenotype in vivo due to impaired signal regulatory protein α (SIRPα) signaling (2013)
  • Author(s): Koskinen C, Persson E, Baldock P, Stenberg Å, Boström I, Matozaki T, Oldenborg PA, Lundberg P
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 288 Issue: 41 Pages: 29333-44
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.494591
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Shear stress-induced redistribution of VE-PTP in endothelial cell and its role in cell elongation (2014)
  • Author(s): Yoji Murata, Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Takenori Kotani, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: 第11回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • Place of Presentation: 東北大学医学部艮陵会館（宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [Presentation] Roles of the protein tyrosine phosphatase VE-PTP in endothelial ｃells of tumor vessels and normal their counterparts / 腫瘍血管および正常血管内皮細胞におけるチロシンホスファターゼVE-PTPの役割 (2014)
  • Author(s): Yoji Murata, Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: 第73回日本癌学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 血管内皮細胞におけるシェアストレス依存的なチロシンホスファターゼVE-PTPの局在変化とその細胞伸展における役割 / Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein-tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial Cells and Its Role in Cell Elongation (2014)
  • Author(s): 村田陽二、ケマラ イスナイニアシ マンティリデヴィ、森宗昌、小谷武徳、大坪千裕、草苅伸也、大西浩史、的崎尚
  • Organizer: 第66回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂・東大寺総合文化文化センター・奈良国立博物館（奈良県・奈良市）
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] Shear Stress-induced Redistribution of Vascular Endothelial-Protein Tyrosine Phosphatase (VE-PTP) in Endothelial ｃells and Its Role in Cell elongation (2014)
  • Author(s): Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • Place of Presentation: みやこメッセ（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [Presentation] The protein tyrosine phosphatase SAP-1 protects against colitis through regulation of CEACAM in the intestinal epithelium (2013)
  • Author(s): Takashi Matozaki, Yoji Murata, Takenori Kotani, Yana Supriatna, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi
  • Organizer: FASEB
  • Place of Presentation: USA・The Steamboat Grand（SteamboatSprings）
• [Presentation] Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in homeostasis of the intestinal epithelium (2013)
  • Author(s): Takenori Kotani, Hironori Yamashita, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: FASEB
  • Place of Presentation: USA・The Steamboat Grand（SteamboatSprings）
• [Presentation] Microbiota modulates the turnover of intestinal epithelial cells (2013)
  • Author(s): Jung-ha Park, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • Organizer: FASEB
  • Place of Presentation: USA・The Steamboat Grand（SteamboatSprings）
• [Presentation] Functional Analysis of A non-receptor type protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult brain
  • Author(s): Shinya Kusakari, Fumihito Saitow, Miho Sato-Hashimoto, Koji Shibasaki, Yukio Agou, Toshio Matsuda, Benjamin G. Neel, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: 京都府・国立京都国際会館
• [Presentation] Hypothermia - dependent and - independent effects of forced swim on the phosphorylation satates of signaling molecules in mouse hippocampus
  • Author(s): Miho Sato-Hashimoto, Yuriko Hayashi, Shinya Kusakari, Eriko Urano, Masahiro Shigeno, Tsuneo Sekijima, Takenori Kotani, Yoji Murata, Hirokazu Murakami, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: 京都府・国立京都国際会館
• [Presentation] 成熟腸上皮細胞の寿命決定の分子基盤
  • Author(s): 的崎尚、朴貞河、小谷武徳
  • Organizer: 第12回生体機能研究会
  • Place of Presentation: 群馬県・ホテル木暮（伊香保温泉）
• [Presentation] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割
  • Author(s): 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • Organizer: 第12回生体機能研究会
  • Place of Presentation: 群馬県・ホテル木暮（伊香保温泉）
• [Presentation] Role of VE-PTP in shear stress responses of endothelial cells
  • Author(s): Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [Presentation] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割/Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium
  • Author(s): 小谷武徳、山下博成、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [Presentation] 成熟腸上皮細胞の寿命決定の分子基盤/Molecular basis for regulation of the life span of intestinal epithelial cells
  • Author(s): 的崎尚、小谷武徳、村田陽二
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [Presentation] SIRPαによる脾臓T細胞の恒常性の調節
  • Author(s): 橋本美穂、齊藤泰之、金子哲也、大西浩史、草苅伸也、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、的崎尚
  • Organizer: 第60回北関東医学会総会
  • Place of Presentation: 群馬県・群馬大学医学部刀城会館
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析
  • Author(s): 草苅伸也、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由希夫、松田敏夫、Benjamin G. Neel、小谷武徳、村田陽二、的崎尚、大西浩史
  • Organizer: 第60回北関東医学会総会
  • Place of Presentation: 群馬県・群馬大学医学部 刀城会館
• [Presentation] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2 の役割/Roles of the protein tyrosine phosphatase Shp2 in maintaining homeostasis of the intestinal epithelium
  • Author(s): 山下博成、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • Organizer: 第72回日本癌学会 学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [Presentation] 受容体型チロシンホスファターゼSAP-1 による腸管免疫制御/Regulation of intestinal immunity by the protein tyrosine phosphatase SAP-1
  • Author(s): 村田陽二、小谷武徳、Supriatna Yana 、森宗昌、草苅伸也、岡澤秀樹、大西浩史、的崎尚
  • Organizer: 第72回日本癌学会 学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川県・パシフィコ横浜
• [Presentation] Expression, localization, and biological function of the R3 subtype of receptor-type protein tyrosine phosphatases
  • Author(s): Takashi Matozaki
  • Organizer: The 2nd Taiwan-Japan Bilateral Conference on Protein Phosphatases
  • Place of Presentation: 台湾・国家衛生研究院（新竹市）
• [Presentation] R3 受容体型チロシンホスファターゼの発現、局在と生理機能
  • Author(s): 的崎尚、村田陽二、小谷武徳、Yana Supriatna、森宗昌、岡澤秀樹、大西浩史
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 兵庫県・神戸国際会議場ほか
• [Presentation] SIRPα-CD47 system regulates the homeostasis of dendritic cells in lymphoid tissues
  • Author(s): Ken Washio, Takenori Kotani, Datu Respatika, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, Takashi Matozaki
  • Organizer: 第42回日本免疫学会 学術集会
  • Place of Presentation: 千葉県・幕張メッセ
• [Presentation] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2による脳機能制御
  • Author(s): 草苅伸也、齋藤文仁、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由紀夫、小谷武徳、村田陽二、松田敏夫、Benjamin G. Neel、的崎尚、大西浩史
  • Organizer: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 三重県・三重大学
• [Presentation] 腸上皮の恒常性維持におけるチロシンホスファターゼShp2の役割
  • Author(s): 小谷武徳、山下博成、朴貞河、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、具英成、的崎尚
  • Organizer: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 三重県・三重大学
• [Presentation] 樹状細胞及び二次リンパ組織の恒常性維持におけるＳＩＲＰαの役割
  • Author(s): 鷲尾健、小谷武徳、レスパティカ ダトゥ、村田陽二、岡澤秀樹、大西浩史、福永淳、錦織千佳子、的崎尚
  • Organizer: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 三重県・三重大学
• [Presentation] Roles of protein tyrosine phosphatases in homeostasis of intestinal epithelium
  • Author(s): Takashi Matozaki
  • Organizer: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • Place of Presentation: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [Presentation] SIRPα-CD47 system regulates the homeostasis of dendritic cells in lymphoid tissues
  • Author(s): Ken Washio, Takenori Kotani, Datu Respatika, Yoji Murata, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Atsushi Fukunaga, Chikako Nishigori, Takashi Matozaki
  • Organizer: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • Place of Presentation: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [Presentation] Role of VE-PTP in shear stress responses of endothelial cells
  • Author(s): Isnainiasih Mantilidewi Kemala, Yoji Murata, Munemasa Mori, Takenori Kotani, Shinya Kusakari, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • Organizer: ワシントン大学・神戸大学国際合同シンポジウム
  • Place of Presentation: USA・ワシントン大学（シアトル）
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科 生化学・分子生物学講座 シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html