Hippo経路によるがん微小環境制御

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 25112713
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000); Fiscal Year 2014: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2013: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: Hippo経路 / MOB1 / 肝がん / TGFb / YAP1 / Hippo / 胆管細胞 / 肝細胞

Outline of Annual Research Achievements

がんの増殖・浸潤・転移には、がん細胞自体の特性のみならず、周囲微小環境との相互作用が大切である。近年接触抑制シグナルの鍵経路としてHippo経路が脚光をあびつつある。しかしながら哺乳類Hippo経路各分子には相同分子が極めて多く、Hippo経路の機能の多くは未だ不明で、Hippo経路によるがん微小環境制御に至っては、まだ解析されていない。また肝がんの中でも、混合型肝がんや（combined hepatocellular and cholangiocarcinomas）肝内胆管がんは、肝細胞がんに比し、治療抵抗性で予後が悪いことから、これら癌の発症・進展メカニズムの解明が望まれている。
肝臓特異的にMOB1を完全欠損させるとオバール細胞（肝幹細胞）や未分化胆管細胞の過形成、及び炎症細胞の蓄積と線維化増生をみ、半数以上のマウスが生後３週以内に死亡した。また３週を過ぎて生存するマウスには、全例肝腫瘍を見たが、なかでも混合型肝がんや（combined hepatocellular and cholangiocarcinomas）肝内胆管がんの発症を多くみた。MOB１欠損肝細胞は細胞増殖亢進、細胞飽和密度の増加、肝細胞の脱分化、上皮間葉転換などをみ、増加した炎症細胞や肝細胞からのTGFb2/3産生亢進や未分化胆管細胞からのSPP1の産生亢進をみた。肝臓特異的なMob1の表現型は、YAP1に強く依存し、TAZやTGFBR2にも部分的に依存した。これらのことからYAP1/TAZやTGFb経路を標的とする薬剤が、混合型肝がんや肝内胆管がんに奏功する可能性が高いことを示した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Leptin improves fatty liver independently of insulin sensitization and appetite suppression in hepatocytespecific Pten-deficient mice with insulin hypersensitivity (2014)
  • Author(s): S Yamamoto-Kataoka, K Ebihara, M Aizawa-Abe, M Nishio , T Kusakabe, Y
  • Journal Title: Hormone and Metabolic Research Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2014)
  • Author(s): Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonar H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, Shima H
  • Journal Title: Oncogene Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Unified Nomenclature and Amino Acid Numbering for Human PTEN (2014)
  • Author(s): Pulido R,Baker SJ,Barata JT,Carracedo A,Cid VJ,Chin-Sang ID,Dave V,den Hertog J,Devreotes P,Eickholt BJ,Eng C,Furnari FB,Georgescu MM,Gericke A,Hopkins B,Jiang X,Lee SR,Losche M,Malaney P,Matias-Guiu X,Molina M,Pandolfi PP,Parsons R,Pinton P,Rivas C,Rocha RM,Stambolic V,Suzuki A,Leslie NR
  • Journal Title: SCIENCESIGNALING Volume: 7(332) Pe15 Pages: 1-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleolar Stress Induces Ubiquitination-Independent Proteasomal Degradation of PICT1 (2014)
  • Author(s): Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K
  • Journal Title: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PICT1 expression is a good prognostic factor in non-small cell lung cancer (2014)
  • Author(s): Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ichijo K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • Journal Title: ONCOSCIENCE Volume: 1 (5) Pages: 375-375
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] BMP type I Receptor Inhibition Attenuates Endothelial Dysfunction in Mice with Chronic Kidney Disease (2014)
  • Author(s): Kajimoto H, Kai H, Aoki H, Uchiwa H, Aoki Y, Yasuoka S, Anegawa T, Mishina Y, Suzuki A, Fukumoto Y, Imaizumi T
  • Journal Title: KIDNEY INTERNATIONAL Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pten deletion in RIP-Cre neurons protects against type 2 diabetes by activating the anti-inflammatory reflex (2014)
  • Author(s): Wang L, Opland D, Tsai S, Luk CT, Schroer SA, Allison MB, Elia AJ, Furlonger C, Suzuki A, Paige CJ, Mak TW, Winer DA, Myers MG Jr, Woo M.
  • Journal Title: NATURE MEDICINE Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant Expression of Plastin-3 Via Copy Number Gain Induces the Epithelial-Mesenchymal Transition in Circulating Colorectal Cancer Cells. (2014)
  • Author(s): Sugimachi K, Yokobori T, Iinuma H, Ueda M, Ueo H, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Suzuki A, Maehara Y, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY Volume: in press Pages: 0-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The expression of PTEN in the development of mouse cochlear lateral wall. (2014)
  • Author(s): Dong Y, Sui L, Yamaguchi F, Kamitori K, Hirata Y, Hossain MA, Noguchi C, Katagi A, Nishio M, Suzuki A, Tokuda M.
  • Journal Title: NEURO SCIENCE Volume: 258(1) Pages: 263-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PICT1 regulates TP53 via RPL11 and is involved in gastric cancer progression. (2013)
  • Author(s): Uchi R, Kogo R, Kawahara K, Sudo T, Yokobori T, Eguchi H, Sugimachi K, Maehama T, Mori M, Suzuki A, Komune S, Mimori K.
  • Journal Title: BRITISH JOURNAL OF CANCER Volume: 109(8) Pages: 2199-206
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Capturing the Mammalian Hippo: Elucidating Its Role in Cancer (2013)
  • Author(s): Nishio M, Otsubo K, Maehama T, Mimori K, Suzuki A
  • Journal Title: CANCER SCIENCE Volume: 104(10) Pages: 1271-1277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of PTEN Tumor Suppressor Promotes the Generation of Induced Pluripotent Stem Cells. (2013)
  • Author(s): Liao J, Marumoto T, Yamaguchi S, Okano S, Takeda N, Sakamoto C, Kawano H, Nii T, Miyamato S, Nagai Y, Okada M, Inoue H, Kawahara K, Suzuki A, Miura Y, Tani K.
  • Journal Title: MOLECULAR THERAPY Volume: 21(6) Pages: 1242-50
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical Significance of PICT1 in Patients of Hepatocellular Carcinoma with Wild-Type TP53. (2013)
  • Author(s): Ishibashi M, Kogo R, Shibata K, Ueo H, Uchi R, Matsumura T, Takano Y, Sawada G, Takahashi Y, Mima K, Kurashige J, Akiyoshi S, Iwaya T, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Suzuki A, Wakabayashi G, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY Volume: Suppl 3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical roles of type III phosphatidylinositol phosphate kinase in murine embryonic visceral endoderm and adult intestine. (2013)
  • Author(s): Takasuga S, Horie Y, Sasaki J, Sun-Wada GH, Kawamura N, Iizuka R, Mizuno K, Eguchi S, Kofuji S, Kimura H, Yamazaki M, Horie C, Odanaga E, Sato Y, Sato Y, Chida S, Kotani K, Harada A, Katada T, Suzuki A, Wada Y, Ohnishi H, Sasaki T.
  • Journal Title: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA Volume: 110(5) Pages: 1726-31
  • Peer Reviewed
• [Presentation] リボゾームRNAの制御によるHippo経路エフェクターYAP/TAZの活性化 (2014)
  • Author(s): 日笠 弘基, 鈴木 聡
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Nucleolar stress induces ubiqutination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein (2014)
  • Author(s): Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Koichi Kawahara, Akira Suzuki
  • Organizer: 11th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [Presentation] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • Author(s): 河原 康一, 堀口史人, 上条陽平, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, ｴﾌ･ｴﾑ ﾓｲﾇﾃﾞｨﾝ, 有馬一成, 西尾美希, 佐々木雅人, 前濱朝彦, 鈴木 聡, 古川龍彦
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] MOB1による肺の形態形成と腫瘍発症制御 (2014)
  • Author(s): 大坪孝平, 西尾美希, 中西洋一, 鈴木 聡
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] Mob1a/1b control cell differentiation and cancer suppression in mice. (2014)
  • Author(s): Akira Suzuki, Miki Nishio, Yoko Toh, Kohei Ohtsubo
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese CancerAssociation, core symposium
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Function of MOB1A/1B in murine liver (2014)
  • Author(s): Miki Nishio, Jia Wang, Yuji Nishikawa, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Function of cancer suppressor genes MOB1A/1B in the uterus (2014)
  • Author(s): Yoko To, Hironori Tashiro, Miki Nishio, Tohru Kiyono, Hidetaka Katabuchi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] Hippo経路による生体制御機構 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 第32回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-30
  • Invited
• [Presentation] The Hippo Signaling Pathway: Functions, Disorders, and Therapeutic Application (2014)
  • Author(s): Akira Suzuki
  • Organizer: Innovative Medicine:Basic Research and Development； The UEHARA Memorial Foundation Symposium 2014
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-15
  • Invited
• [Presentation] Hippo経路によるがん微小環境制御 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 新学術領域研究「がん微小環境」班会議
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-05
• [Presentation] マウスモデルを使った癌研究の醍醐味 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 脂質ワールドの臨床応用を目指す研究拠点形成シンポジウム
  • Place of Presentation: 金沢医科大学（金沢）
  • Year and Date: 2014-05-19
  • Invited
• [Presentation] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解
  • Author(s): 前濱 朝彦, 西尾 美希, 鈴木 聡
  • Organizer: 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • Place of Presentation: 津
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを利用したがん抑制遺伝子の破綻病態研究
  • Author(s): 西尾 美希、濱田 浩一、河原 康一、佐々木 雅人、佐々木 雄彦、三森 功士、森 正樹、鈴木 聡
  • Organizer: 個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • Place of Presentation: 大津
• [Presentation] リボソームRNA合成阻害剤はHippo経路エフェクターYAP/TAZを活性化する
  • Author(s): 日笠弘基、鈴木 聡
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Functions of MOB1A/1B in murine uterus and mammary glands
  • Author(s): Yoko To, Miki Nishio, Akira Suzuki
  • Organizer: The 23rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Functions of MOB1A/1B in murine lung
  • Author(s): Kohei Ohtsubo, Miki Nishio, Yoichi Nakanishi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 23rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 腫瘍促進因子FEATのES細胞における機能
  • Author(s): 小林恭介、河原康一、鈴木聡、谷憲三郎、高橋淳
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Functions of the Mob1A/1B in mice
  • Author(s): Miki Nishio, Jia Wang, Takumi Morikawa, Kohei Otsubo, Yoko Toh, Hiroki Hikasa, Satoshi Itami, Keishu Sugimachi, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Dual specificity phosphatases acting on acidic phospholipids
  • Author(s): 佐々木 雄彦, 高須賀 俊輔, 佐々木 純子, 鈴木 聡
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解
  • Author(s): 前濱 朝彦, 河原 康一, 西尾 美希, 鈴木 聡, 花田 賢太郎
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The role of PTEN in the development of interdental cells in mouse postnatal cochlea
  • Author(s): Youyi Dong, Li Sui, Fuminori Yamaguchi, Kazuyo Kamitori, Akram Hossain, Yuko Hirata, Akira Suzuki, Masaaki Tokuda
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 子宮・乳腺組織特異的Mob1A/Bノックアウトマウスの解析
  • Author(s): 藤 庸子, 田代 浩徳, 西尾 美希, 三森 功士, 片渕 秀隆, 鈴木 聡
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] プロゲステロンレセプター発現組織特異的Mob1A/Bノックアウトマウスの解析
  • Author(s): 藤 庸子、田代浩徳、西尾美希、片渕秀隆、鈴木 聡
  • Organizer: 第12回日本婦人科がん分子標的研究会
  • Place of Presentation: 奈良
• [Presentation] Hippo経路によるがん微小環境制御
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: がん微小環境平成25年度第1回公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Increased cancer susceptibility and embryonic lethality associated with double mutation of the Mob1A and Mob1B in mice
  • Author(s): Miki Nishio, Koichi Hamada, Kensaku Mizuno, Nirikazu Yabuta, Hiroshi Nojima, Yutaka Hata, Hiroshi Nishina, Satoshi Itam, Akira Suzuki
  • Organizer: Keystone symposium
  • Place of Presentation: Monteley USA
• [Book] The Lipid がんと脂質ーPTEN/PI3Kシグナルと発がん (2014)
  • Author(s): 前濱朝彦、鈴木聡
  • Total Pages: 397
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] Hippo経路と腫瘍－Hippo経路変異によるがんモデルマウス－ (2014)
  • Author(s): 後藤裕樹、西尾美希、杉町圭史、三森功士、鈴木 聡
  • Publisher: 医歯薬出版株式会社
• [Book] The Hippo Signaling Pathway: A Candidate New Drug Target for Malignant Tumors (2014)
  • Author(s): Nishio M, Goto H, Suzuki M, Fujimoto A, Mimori K, Suzuki A
  • Publisher: Springer
• [Book] Hippo経路分子MOB1によるがん発症・進展制御とがん治療戦略 (2013)
  • Author(s): 西尾美希、三森功士、森 正樹、板見 智、鈴木 聡
  • Publisher: 南山堂
• [Remarks]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/hassei/Home.html