中心体数の制御機構の解明

• Project Area: Cilium-centrosome system regulating biosignal flows
• Project/Area Number: 25113509
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 荒川 聡子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (90415159)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 中心体 / 抗がん剤 / オートファジー

Outline of Annual Research Achievements

多くのがん細胞の特徴の1つに、過剰な中心体の存在がある。中心体が過剰に存在すると、細胞分裂時に染色体の分離異常が促されるために、娘細胞への染色体の分配を正確に行うことができなくなる。そのため、染色体の不安定性が生じることとなり、発癌や、がんの悪性化が惹起されることとなる。このため、細胞内の中心体数を正確に制御することは、生体の恒常性維持にとって、極めて重要である。また、このことから、細胞内に異常に存在している中心体をターゲットにした抗がん剤の開発が有効であると考えられる。
私たちは、これまでに、本学所有の低分子化合物ライブラリーのスクリーニングから、がん細胞特異的に細胞死を誘導できる化合物を２０種類同定している。ここで、これらの化合物の中から、中心体に作用する化合物を探索することとした。
はじめに、過剰な中心体を有するがん細胞の中心体に、緑色蛍光タンパク質を発現させた細胞株を樹立した。次に、このがん細胞株に、先に同定したがん細胞特異的に細胞死を誘導できる２０種類の低分子化合物を添加して、二次スクリーニングを行った。
その結果、細胞中に散在していた中心体を１カ所に集め、細胞分裂を阻害する化合物を見出した。さらに、この化合物をex vivoの担がんマウスに投与したところ、強い抗がん作用を発揮することを見い出した。これらの結果を取りまとめ、論文投稿する予定である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Ulk1-mediated Atg5-independent macroautophagy mediates elimination of mitochondria from embryonic reticulocytes (2014)
  • Author(s): 1Honda S, Arakawa S, Nishida Y, Yamaguchi H, Ishii E, and Shimizu S
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 5 Pages: 4004-4004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ulk1-mediated Atg5-independent macroautophagy mediates elimination of mitochondria from embryonic reticulocytes (2014)
  • Author(s): Honda S, Arakawa S, Nishida Y, Yamaguchi H, Ishii E, and Shimizu S
  • Journal Title: Nature Commun. in press Volume: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alternative Macroautophagy and Mitophagy (2014)
  • Author(s): S. Shimizu, S. Honda, S. Arakawa, H. Yamaguchi
  • Journal Title: Int. J. Biochem. Cell Biol. Volume: 50 Pages: 64-66
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2014.02.016
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Autophagic Cell Death and Cancer. (2014)
  • Author(s): S. Shimizu, T. Yoshida, M. Tsujioka, S. Arakawa.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 15 Issue: 2 Pages: 3145-3153
  • DOI: 10.3390/ijms15023145
  • NAID: 40019721683
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of epithelial cell death by Bcl-2 improved chronic colitis in IL10 KO mice (2013)
  • Author(s): T. Mizushima, S. Arakawa, Y. Sanada, I. Yoshino, D. Miyazaki, H. Urushima, Y. Tsujimoto, T. Ito, S. Shimizu
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 183 Issue: 6 Pages: 1936-1944
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.08.012
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The morphological characteristics that distinguish between different types of cell death (2014)
  • Author(s): Satoko Arakawa and Shigeomi Shimizu
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 超微形態学からみた細胞死 (2014)
  • Author(s): 荒川聡子・室橋道子・清水重臣
  • Organizer: 日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • Invited
• [Presentation] 中心体数の制御機構の解明 (2014)
  • Author(s): 荒川聡子、本田真也、清水重臣
  • Organizer: 新学術研究領域「シリア・中心体による生体情報フローの制御」領域班会議
  • Place of Presentation: 倉敷シーサイドホテル（岡山県・倉敷市）
  • Year and Date: 2014-07-17 – 2014-07-18
• [Presentation] Analysis of programmed cell death during mice development (2013)
  • Author(s): Arakawa S, Yoshino I, Tsujimoto Y, Shimizu S
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸(ポートアイランド）
• [Presentation] Analysis of programmed cell death during interdigital web development (2013)
  • Author(s): Arakawa S, Yoshino I, Tsujimoto Y, Shimizu S
  • Organizer: 第２２回日本Cell death学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都（京都大学芝蘭会館）
• [Presentation] A Cell-Death Inducing Chemical Targets on the Centrosome (2013)
  • Author(s): Arakawa S, Watanabe Y, Murohashi M, Honda S, Konishi A, Yamaguchi H and Shimizu S
  • Organizer: The 25th CDB Meeting Cilia and Centrosomes, from Fertilization to Cancer
  • Place of Presentation: 神戸（理化学研究所）
• [Presentation] 中心体数の制御機構の解明 (2013)
  • Author(s): 荒川聡子、本田真也、渡辺雄一郎、小西昭充、清水重臣
  • Organizer: 新学術研究領域「シリア・中心体による生体情報フローの制御」第二回領域会議
  • Place of Presentation: 名古屋（ルブラ王山）
• [Book] Alternative macroautophagy and mitophagy. (2014)
  • Author(s): Shimizu S, Honda S, Arakawa S, Yamaguchi H.
  • Publisher: Int J Biochem Cell Biol. 50:64-66
• [Book] Autophagic cell death and cancer. (2014)
  • Author(s): Shimizu S, Yoshida T, Tsujioka M, Arakawa S.
  • Publisher: Int J Mol Sci. 15(2): 3145-3153.
• [Remarks] 東京医科歯科大学難治疾患研究所病態細胞生物学研究室ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html
• [Remarks] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 病態細胞生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/pcb/index.html