ウイルス感染発がんにおけるパラドキシカル免疫応答の分子メカニズム

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 25114701
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 渋谷 和子 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00302406)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2014: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2013: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: 免疫監視 / 免疫学 / 癌 / ウイルス / 免疫系受容体 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

免疫系は、生体内で発生したがん細胞を排除することで、がんの発症を抑制している。一方、最近では、免疫系が惹起する炎症が発がんに促進的に働いていることも明らかになってきている。さらに、ウイルス感染発がんにおいて、免疫系はウイルスを排除して発がんを抑制する一方で、残存ウイルスに対する炎症を惹起して発がんを促進していると考えられている。このように免疫系の活性化は、がんの発症においてパラドキシカルな作用を有している。本研究では、免疫細胞に発現する膜型受容体に着目して、がんにおける免疫系のパラドキシカルな機能の分子メカニズムの一端を明らかにすることを目的とした。
DNAM-1は、免疫細胞に発現する活性化受容体である。私たちはDNAM-1のリガンドがCD155であることを同定し、CD155ががん細胞やウイルス感染細胞において、その発現が上昇することを見出した。また、私たちは、免疫細胞上のDNAM-1ががん細胞やウイルス感染細胞などの標的細胞上のCD155と結合すると、DNAM-1からのシグナルが免疫細胞を活性化し、がん細胞やウイルス感染細胞の排除促進することを明らかにした。この結果は、DNAM-1が発がんに抑制的に機能していることを示している。一方、私達は、炎症性発がんのモデル系において、DNAM-1が炎症を惹起し、炎症性発がんを促進していることを見いだした。すなわち、標的細胞排除により発がんを抑制するDNAM-1は、炎症惹起により発がんを促進する機能も有していることが明らかになった。
さらに、私たちは、免疫受容体のひとつであるMAIR-IIにも着目し、炎症との関連を解析した。その結果、MAIR-IIが接着分子VLA-4を介して炎症性単球の遊走を促進し、炎症を惹起していることを明らかにした。今後は、MAIR-IIについても炎症性発がんの観点から解析をすすめていく。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CD155 (PVR/Necl5) mediates a costimulatory signal in CD4+ T cells and regulates allergic inflammations. (2015)
  • Author(s): Yamashita Y, Takahashi Y, Wang Y, Tahara-Hanaoka S, Honda S, Bernhardt G, Shibuya A, Shibuya K.
  • Journal Title: J Immunol Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased CD11b+ Gr-1+ cell population in the placenta after infection with Toxoplasma gondii. (2015)
  • Author(s): Takeshima K, Sato K, Nabekura T, Nagamune K, Hamada H, Yoshikawa H, Shibuya A, Shibuya K.
  • Journal Title: Microbiol. immunol Volume: 59 Issue: 2 Pages: 95-98
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12225
  • NAID: 120007130301
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased CD112 expression in methylcholanthrene-induced tumors in CD155-deficient mice. (2014)
  • Author(s): Nagumo Y, Iguchi-Manaka A, Shibuya A, Shibuya K.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9(11) Issue: 11 Pages: e112415-e112415
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112415
  • NAID: 120007136536
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Toll-like receptor 4 and MAIR-II/CLM-4/LMIR2 immunoreceptor regulate VLA-4-mediated infammatory monocyte migration (2014)
  • Author(s): Naoya T otsuka, Yun-Gi Kim, Kazumasa Kanemaru, Kouta Niizuma, Eiji Umemoto, Kei Nagai, Satoko T ahara-Hanaoka, Chigusa Nakahasi-Oda, Shin-ichiro Honda, Masayuki Miyasaka, Kazuko Shibuya & Akira Shibuya
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 5:4710 Issue: 1 Pages: 4710-4710
  • DOI: 10.1038/ncomms5710
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Serum under-O-glycosylated IgA1 level is not correlated with glomerular IgA deposition based upon heterogeneity in the composition of immune complexes in IgA nephropathy. (2014)
  • Author(s): Satake K, Shimizu Y, Sasaki Y, Yanagawa H, Suzuki H, Suzuki Y, Horikoshi S, Honda S, Shibuya K, Shibuya A, Tomino Y.
  • Journal Title: BMC Nephrology Volume: 15:89 Issue: 1 Pages: 89-89
  • DOI: 10.1186/1471-2369-15-89
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment and Characterization of a Novel Anti-DNAM-1 Monoclonal Antibody (2013)
  • Author(s): Yamashita Y, Abe F, Hirochika R, Tahara-Hanaoka S, Shibuya A, Shibuya K.
  • Journal Title: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy Volume: 32(1) Issue: 1 Pages: 60-64
  • DOI: 10.1089/mab.2012.0083
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD226 interaction with CD155 impacts on retention and negative selection of CD8 positive thymocytes as well as T cell differentiation to follicular helper cells in Peyer's Patches. (2013)
  • Author(s): Danisch S et. al.
  • Journal Title: Immunobiology Volume: 218 Issue: 2 Pages: 152-158
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2012.02.010
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 免疫監視と免疫逃避におけるポリオウイルスレセプターの役割 (2015)
  • Author(s): 渋谷 和子
  • Organizer: 東北大学加齢医学研究所セミナー
  • Place of Presentation: 東北大学加齢医学研究所（仙台）
  • Year and Date: 2015-03-23
  • Invited
• [Presentation] Critical role of DNAM-1 in acute and chronic allograft rejection. (2015)
  • Author(s): 阿部 史枝、渋谷 和子、渋谷 彰
  • Organizer: 第3回筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
  • Place of Presentation: 東京理科大学セミナーハウス（野田）
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] Soluble CD155 is involved in the escape from tumor immunity. (2015)
  • Author(s): 井口 研子、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第3回筑波大学・東京理科大学生命医科学研究所合同リトリート
  • Place of Presentation: 東京理科大学セミナーハウス（野田）
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] Soluble CD155 is involved in the escape from tumor immunity. (2015)
  • Author(s): Iguchi-Manaka A, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第5回新学術発がんスパイラル国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • Year and Date: 2015-02-26
• [Presentation] DNAM-1 (CD226) plays an important role in antigen presentation by small peritoneal macrophages. (2015)
  • Author(s): Takenaka E, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第5回新学術発がんスパイラル国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • Year and Date: 2015-02-26
• [Presentation] DNAM-1 (CD226) plays an important role in antigen presentation by small peritoneal macrophages. (2014)
  • Author(s): Takenaka E, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第43 回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-11
• [Presentation] Soluble CD155 is involved in the escape from tumor immunity. (2014)
  • Author(s): Iguchi-Manaka A, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第43 回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Toll-like receptor 4 and MAIR-II/CLM-4/LMIR2 immunoreceptor regulate VLA-4-mediated inflammatory monocyte migration. (2014)
  • Author(s): Totsuka N, Kim YG, Kanemaru K, Niizuma K, Umemoto E, Nagai K, Tahara-Hanaoka S, Nakahashi-Oda C, Honda S, Miyasaka M, Shibuya K, Shibuya A.
  • Organizer: 第43 回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10
• [Presentation] CD155 regulates regulatory T cell population and attenuates acute graft-versus-host disease. (2014)
  • Author(s): Kanaya M, Shibuya K, Abe F, Teshima T, Shibuya A.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪）
  • Year and Date: 2014-10-31
• [Presentation] 免疫システムの人為的制御と疾患の克服 (2014)
  • Author(s): 渋谷 和子
  • Organizer: 第46回日本医学教育学会大会
  • Place of Presentation: 和歌山県立医科大学（和歌山）
  • Year and Date: 2014-07-18
• [Presentation] ウイルス感染発がんにおけるパラドキシカル免疫応答の分子メカニズム (2014)
  • Author(s): 渋谷 和子
  • Organizer: 新学術領域研究「発がんスパイラル」研究進捗報告会
  • Place of Presentation: 東京大学 伊藤国際学術研究センター（東京）
  • Year and Date: 2014-06-12
• [Presentation] 可溶型ポリオウイルスレセプター（CD155)によるがん免疫逃避 (2014)
  • Author(s): 渋谷 和子
  • Organizer: 第26回千葉基礎・臨床免疫セミナー
  • Place of Presentation: 千葉大亥鼻イノベーションプラザ（千葉）
  • Year and Date: 2014-05-22
  • Invited
• [Presentation] 腫瘍免役逃避機構における可溶型CD155の役割 (2014)
  • Author(s): 井口 研子、清松 裕子、池田 達彦、坂東 裕子、渋谷 彰、渋谷 和子、原 尚人
  • Organizer: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [Presentation] Involvement of soluble CD155 in cancer immune escape. (2013)
  • Author(s): Iguchi A, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] Involvement of CD300a in the pathogenesis of DSS-induced colitis. (2013)
  • Author(s): Totsuka N, Kim YG, Tahara-Hanaoka S, Nakahashi-Oda C, Honda S, Shibuya K, Shibuya A.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] Fca/mR (CD351) regulates inflammatory responses of marginal zone B cells against experimental septic shock. (2013)
  • Author(s): Honda S, Yoshizawa Y, Sato K, Fujimoto M, Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shibuya A.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] Critical role of DNAM-1 in acute and chronic allograft rejection. (2013)
  • Author(s): Abe F, Shibuya K, Shibuya A.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] A co-stimulatory molecule CD155 on CD4+ T Cells regulates allergic reactions by induction of interferon-γ-dependent th1 development. (2013)
  • Author(s): Yamashita Y, Takahashi Y, Wang Y, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] Soluble DNAX accessory molecule-1 (sDNAM-1) is a novel predictive biomarker for acute graft-versus-host disease. (2013)
  • Author(s): Kanaya M, Shibuya K, Shibuya A.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] CD155 is a co-stimulatory molecule involved in Th1 development. International Symposium Immune Regulation by Immunoreceptors.
  • Author(s): Yamashita Y, Takahashi Y, Abe F, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: International Symposium Immune Regulation by Immunoreceptors.
  • Place of Presentation: University of Tsukuba.（つくば）
• [Presentation] The role of an activating receptor, DNAM-1 (CD226), on small peritoneal macrophages (SPMs).
  • Author(s): Takenaka E, Shibuya A, Shibuya K.
  • Organizer: International Symposium Immune Regulation by Immunoreceptors.
  • Place of Presentation: University of Tsukuba.（つくば）
• [Book] 実験医学別冊 最強のステップUPシリーズ 直伝！フローサイトメトリー 面白いほど使いこなせる！ (2014)
  • Author(s): 金丸 由美、渋谷 和子
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 公益財団法人金原一郎記念医学医療振興財団「生体の科学」 (2013)
  • Author(s): 竹中 江里、渋谷 和子、渋谷 彰
  • Publisher: 医学書院
• [Remarks] 免疫学研究室ホームページ
  • URL: http://immuno-tsukuba.com/index.html
• [Remarks] つくばリポジトリ
  • URL: https://tsukuba.repo.nii.ac.jp/index.php?action=pages_view_main&active_action=repository_view_main_item_snippet&index_id=987&pn=1&count=20&order=7&lang=japanese&page_id=13&block_id=83
• [Remarks] TRIOS
  • URL: http://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000001639
• [Patent(Industrial Property Rights)] 可溶型CD155タンパク質を用いた癌の検出方法 (2015)
  • Inventor(s): 渋谷 彰、渋谷 和子、井口 研子
  • Industrial Property Rights Holder: 渋谷 彰、渋谷 和子、井口 研子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2015-01-26
• [Patent(Industrial Property Rights)] 免疫疾患に対する医薬組成物 (2014)
  • Inventor(s): 渋谷 和子、渋谷 彰、山下 由美
  • Industrial Property Rights Holder: 渋谷 和子、渋谷 彰、山下 由美
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-03-13