タイトジャンクションが決める炎症特性とがん

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 25114708
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 田村 淳 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (00362525)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2014: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2013: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: クローディン18 / タイトジャンクション / プロトン透過 / 胃炎

Outline of Annual Research Achievements

炎症とがんの相関は、さまざまながんで示唆されて来た。中でも、胃がんは炎症を下地とするがんとして広く知られる。しかし常に、炎症の持続＝発がん、ということではない。がんの引金としての炎症の持続に加え、どういった特性を持つ炎症が持続するか、炎症の特性が重要である可能性を示唆する。
私どもで作製解析してきた胃に発現の多い、上皮細胞タイトジャンクションTJ構成蛋白質クローディン（Cldn）18のノックアウト（KO）マウスは、胃の成熟にともなって胃酸分泌が開始する新生３日後から、壁細胞・主細胞の減少をともなう偽幽門線化生性の胃炎を生じる。マウスは、その後、好中球優位の炎症を持続させ、１歳例では、腸上皮化生様の変化や良性ポリープ状の変化の出現を認める個体が出現した。
一般に、急性炎症が持続すると慢性炎症へと遷移し、好中球優位の急性型の炎症は消退する。しかし、私どものCldn18KOマウスは、１歳の高齢でも、マウスが急性型を優位とする胃炎を示し、慢性活動性胃炎を示すヒトのヘリコバクタピロリ性胃炎と共通する所見である。
本研究では、こうした特徴t系な所見を示すCldn18KOマウスを軸に、急性炎症が慢性炎症化することが発がんにどのような重要性と意義を持つかについて、Wnt1-Tgマウスとの２重変異マウス、Cag-Tgマウスの解析を同時に行い相互比較を行いながら、TJとの関わりからの解明を目指した。マウスは、Wntシグナル増強とポリープ形成を惹起する可能性を示唆した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Intestinal deletion of claudin-7 enhances paracellular organic solute flux and initiates colonic inflammation in mice (2015)
  • Author(s): Tanaka H, Takechi M, Kiyonari H, Shioi G, Tamura A, Tsukita S.
  • Journal Title: Gut Volume: 64 Issue: 10 Pages: 1529
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308419
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structural insight into tight junction disassembly by Clostridium perfringens enterotoxin (2015)
  • Author(s): Y. Saitoh, H. Suzuki, K. Tani, K. Nishikawa, K. Irie, Y. Ogura, A. Tamura, S. Tsukita, and Y. Fujiyoshi
  • Journal Title: Science Volume: 347 Issue: 6223 Pages: 775
  • DOI: 10.1126/science.1261833
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Model for the architecture of claudin-based paracellular ion channels through tight junctions (2015)
  • Author(s): H. Suzuki, K. Tani, A. Tamura, S. Tsukita and Y. Fujiyoshi
  • Journal Title: Journal of Molecular Biology Volume: 427 Issue: 2 Pages: 291
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2014.10.020
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Paracellular barrier and channel functions of TJ claudins in organizing biological systems: Advances in the field of barriology revealed in knockout mice (2014)
  • Author(s): Tamura A, Tsukita S.
  • Journal Title: Semin Cell Dev Biol Volume: 36 Pages: 177
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2014.09.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Claudin 2 deficiency reduces bile flow and increases susceptibility to cholesterol gallstone disease in mice (2014)
  • Author(s): Matsumoto K, Imasato M, Yamazaki Y, Tanaka H, Watanabe M, Eguchi H, Nagano H, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T, Tamura A, Tsukita S.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 147 Issue: 5 Pages: 1134
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.07.033
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crystal structure of a claudin provides insight into the architecture of tight junctions (2014)
  • Author(s): Suzuki H, Nishizawa T, Tani K, Yamazaki Y, Tamura A, Ishitani R, Dohmae N, Tsukita S, Nureki O, Fujiyoshi Y
  • Journal Title: Science Volume: 344 Issue: 6181 Pages: 304
  • DOI: 10.1126/science.1248571
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The association of microtubules with tight junctions is promoted by cingulin phosphorylation by AMPK (2013)
  • Author(s): Yano T, Matsui T, Tamura A, Uji M, Tsukita S.
  • Journal Title: J Cell Biol. Volume: 203 Issue: 4 Pages: 605
  • DOI: 10.1083/jcb.201304194
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/e47c61af-9030-4418-8a53-80b72d7f9f74
  • Peer Reviewed
• [Presentation] タイトジャンクション（TJ）クローディンにより調節される消化管TJの機能 (2015)
  • Author(s): 田村淳、月田早智子
  • Organizer: 第120回解剖学会・第９２回生理学会（合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 2015-03-21
  • Invited
• [Presentation] Regulation of epithelial morphogenesis by a tight junction (TJ)-apical complex (2014)
  • Author(s): Sachiko Tsukita, Tomoki Yano, Hatsuho Kanoh, and Atsushi Tamura
  • Organizer: ASCB annual meeting
  • Place of Presentation: Pennsylvania Convention Center,Philadelphia,USA
  • Year and Date: 2014-12-08
  • Invited
• [Presentation] 肺型クローディン18欠損マウスにおける肺胞内微小環境の破綻と肺炎 (2014)
  • Author(s): 鈴木浩也、田村淳、月田早智子
  • Organizer: 第３７回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] 肝クローディンはマウスの胆汁微小循環と胆石形成性に影響を与える (2014)
  • Author(s): 田村淳、松本健吾、今里光伸、山崎裕自、田中啓雄、月田早智子
  • Organizer: 第３７回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] Stomach-type claudin18-deficient mouse develops polyposis and chronic gastritis (2014)
  • Author(s): 鈴木浩也、田村淳、月田早智子
  • Organizer: 上皮バリアと輸送シンポジウム
  • Place of Presentation: 立命館大学
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [Presentation] Claudin regulate bile flow and change susceptibility to gallstone formation in claudin deficient mice (2014)
  • Author(s): 田中啓雄、松本健吾、今里光伸、山崎裕自、田村淳、月田早智子
  • Organizer: 上皮バリアと輸送シンポジウム
  • Place of Presentation: 立命館大学草津キャンパス
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-02
• [Presentation] 胃型クローディン18欠損マウス胃における加齢に伴ったポリポーシス及び慢性活動性炎症の自然発症モデル (2014)
  • Author(s): 鈴木浩也、田村淳、月田早智子
  • Organizer: 第８７回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-16
• [Presentation] マウスの胆管系微小循環と胆石形成性に影響を与える肝臓のタイトジャンクション構成蛋白質クローディン (2014)
  • Author(s): 田中啓雄、松本健吾、今里光伸、田村淳、山崎裕自、月田早智子
  • Organizer: 第８７回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-16
• [Presentation] タイトジャンクション構成蛋白質クローディン21の解析 (2014)
  • Author(s): 柏原宏香、山本康子、田中啓雄、峯田克彦、武内恒成、田村淳、月田早智子
  • Organizer: 第６６回年日本細胞生物学会
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂
  • Year and Date: 2014-06-11
• [Presentation] Role of tight junction claudins in biological systems-more than a simple paracellular barrier in inflammmation and metabolism.
  • Author(s): Atsushi Tamura, Sachiko Tsukita
  • Organizer: IUPS
  • Place of Presentation: バーミンガム(イギリス)
  • Invited
• [Presentation] Biological function of paracellular barrier-forming claudins and claudin-deficiency-related inflammation
  • Author(s): 田村淳、月田早智子
  • Organizer: 第102回 日本病理学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌
  • Invited
• [Remarks] 大阪大学大学院 生命機能研究科/医学系研究科 月田研究室
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/
• [Remarks] 大阪大学大学院 生命機能研究科 分子生体情報学研究室（月田教授）
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/jpn/general/lab/13/
• [Remarks] 大阪大学大学院 医学系研究科・医学部 生化学・分子生物学 分子生体情報学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/jpn/students/research.html
• [Remarks] 大阪大学 分子生体情報学 ホームページ
  • URL: http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/labs/tsukita/