ヒト化マウスを用いたエイズ関連悪性リンパ腫発症機構の解析

• Project Area: Conversion of tumor-regulation vector to intercept oncogenic spiral accelerated by infection and inflammation
• Project/Area Number: 25114711
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 岡田 誠治 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (50282455)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2014: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2013: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: 悪性リンパ腫 / HIV-1 / HHV-8 / EBウィルス / ヒト化マウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、エイズ関連悪性リンパ腫発症のマウスモデルを用いて、その発症機序の解明と予防法・治療法の開発に供することである。エイズリンパ腫の一病型である原発性滲出性悪性リンパ腫(Primary effusion lymphoma;PEL)のマウスモデルを用いて、以下の知見を得た。
１．PEL生存におけるIL-6とVEGFの役割：PEL細胞が、IL-6受容体とVEGF受容体を発現しており、またIL-6とVEGFを産生することが判明した。抗IL-6受容体抗体及び抗VEGF抗体は、in vitroではPEL細胞の増殖を阻害しなかったが、PELマウスモデルでは、腫瘍性腹水の産生を強く阻害した。IL-6とVEGFを介したシグナルは、PELの増殖には関与しないが、腫瘍性腹水の産生に強く関与している事が判明した。
２． PEL生存におけるSIRPα-CD47シグナルの重要性の検討：マクロファージは、SIRPαにより標的細胞のCD47を認識し、"Don't eat me" シグナルにより貪食を抑える。PEL細胞ではCD47が高発現していることを確認したため、PEL細胞とマクロファージの共培養系に抗CD47抗体を添加したところ、マクロファージによる貪食の増加を確認した。また、PELマウスモデルに抗CD47抗体を100μg/マウス週3回腹腔内投与したところ、腫瘍性腹水の大幅な減少が認められた。これらの結果から、PELに対するSIRPα-CD47シグナル阻害療法の有効性が期待できる。
３．PELに対するmethy-β-cyclodextrinの有効性：methy-β-cyclodextrinがPEL細胞膜上の脂質ラフトからコレステロールを引き抜くことで、PELにアポトーシスを誘導することを示した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Targeting VEGF and Interleukin-6 for controlling malignant effusion of primary effusion lymphoma. (2015)
  • Author(s): Goto H, Kudo E, Kariya R, Taura M, Katano H, Okada S.
  • Journal Title: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology Volume: 141(3) Issue: 3 Pages: 465-74
  • DOI: 10.1007/s00432-014-1842-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The antitumor effects of methy-β-cyclodextrin against primary effusion lymphoma via the depletion of cholesterol from lipid rafts. (2014)
  • Author(s): Gotoh K, Kariya R, Alam MM, Matsuda K, Hattori S, Maeda Y, Motoyama K, Kojima A, Arima H and Okada S.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Comm Volume: 455 Issue: 3-4 Pages: 285-289
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.006
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Efficacy of anti-CD47 antibody-mediated phagocytosis with macrophages against primary effusion lymphoma. (2014)
  • Author(s): Goto H, Kojima Y, Matsuda K, Kariya R, Taura M, Kuwahara K, Nagai H, Katano H, Okada S.
  • Journal Title: The European Journal of Cancer Volume: 50(10) Issue: 10 Pages: 1836-46
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2014.03.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current status of treatment for primary effusion lymphoma (2014)
  • Author(s): Okada S, Goto H, Yotsumoto M.
  • Journal Title: Intractable & Rare Diseases Research Volume: 3 Issue: 3 Pages: 65-74
  • DOI: 10.5582/irdr.2014.01010
  • NAID: 130004690629
  • ISSN: 2186-361X, 2186-3644
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Potent Reactive Oxygen Species-JNK-p38 Activation by Sodium Salicylate Potentiates Death of Primary Effusion Lymphoma Cells. (2014)
  • Author(s): Vaeteewoottacharn K, Mitchai M, Srikoon P, Hattori S, Kariya R, Matsuda K, Wongkham S, Okada S.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 34 Pages: 1865-1871
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of HIV-1 replication by a tricyclinc coumarin GUT-70 in acutely and chronically infected cells. (2014)
  • Author(s): Kudo E, Taura M, Matusda K, Shimamoto M, Kariya R, Goto H, Hattori S, Kimura S, Okada S.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 342(1) Issue: 1 Pages: 52-59
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.08.045
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HAMLET and BAMLET induce cell death of Primary Effusion Lymphoma. (2015)
  • Author(s): Ryusho Kariya, Kouki Matsuda, Takashi Nakamura, Motoshi Suzuki, Kunihiro Kuwajima, and Seiji Okada.
  • Organizer: The 5th International Symposium on Carcinogenic Viral Infection, Immunity, and Cancer.
  • Place of Presentation: ポートピアホテル 神戸
  • Year and Date: 2015-02-26 – 2015-02-27
• [Presentation] Establishment of EGFP expressiong highly immunodeficient nude mice optimized for in vivo bio-imaging. (2015)
  • Author(s): Kumiko Gotoh, Ryusho Kariya, Kouki Matsuda, Kulthida Vaeteewoottacharn, Shinichiro Hattori, and Seiji Okada.
  • Organizer: The 5th International Symposium on Carcinogenic Viral Infection, Immunity, and Cancer.
  • Place of Presentation: ポートピアホテル 神戸
  • Year and Date: 2015-02-26 – 2015-02-27
• [Presentation] HAMLET and BAMLET induce cell death of Primary Effusion Lymphoma. (2014)
  • Author(s): Ryusho Kariya, Kouki Matsuda, Takashi Nakamura, Yuji Komizu, Motoshi Suzuki, Ryuichi Ueoka, and Seiji Okada.
  • Organizer: 第76回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場 大阪
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Inhibiton of CD47 signaling alleviates tumor growth and metastasis of cholanginocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Kulthida Vaeteewoottacharn, Ryusho Kariya, Sawako Fujikawa, Sopit Wongkham, Seiji Okada
  • Organizer: The 4th International Symposium on Carcinogenic Spiral.
  • Place of Presentation: Sapporo, Japan
• [Presentation] Targeting CD47-SIRPA for the controlling malignant effusion in primary effusion lymphoma. (2013)
  • Author(s): Hiroki Goto, Ryusho Kariya, Kouki Matsuda, Eriko Kudo, Seiji Okada
  • Organizer: nternational Society for Hematology and Stem Cells 42nd Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
• [Presentation] Evaluation of Targeting CD47-SIrPa using primary effusion lymphoma xenograft mouse model. (2013)
  • Author(s): Hiroki Goto, Eriko Kudo, Kouki Matsuda, Ryusho Kariya, Manabu Taura, Seiji Okada
  • Organizer: 55th the American Society of Hematology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Orleans, USA
• [Presentation] The “Designer Antibody” for Cancer Targeted Therapy. (2013)
  • Author(s): Seiji Okada
  • Organizer: 20th Anniversay of the Department of Immunology Conference
  • Place of Presentation: Bangkok, Thailand
  • Invited
• [Presentation] Targeting CD47-SIRPA for the controlling malignant effusion in primary effusion lymphoma (2013)
  • Author(s): Hiroki Goto, Ryusho Kariya, Kouki Matuda, Eriko Kudo, Kazuhiro Kuwahara, Harutaka Katano, Seiji Okada
  • Organizer: 第75回日本血液学会集会
  • Place of Presentation: 札幌市
• [Presentation] Primary effusion lymphomaの体液貯留形成におけるIL-6の役割 (2013)
  • Author(s): 後藤裕樹、田浦学、工藤恵理子、松田幸樹、刈谷龍昇、片野晴隆、岡田誠治
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会
  • Place of Presentation: 熊本市
• [Presentation] HAMLET/BAMLETの原発性滲出性悪性リンパ腫に対する抗腫瘍効果 (2013)
  • Author(s): 刈谷龍昇、松田幸樹、中村敬、古水雄志、鈴木元、桑島邦博、上岡龍一、岡田誠治
  • Organizer: 第27回日本エイズ学会
  • Place of Presentation: 熊本市
• [Remarks] エイズ患者の命を守るために、メカニズムを解析し、治療法の確立を目指す。
  • URL: http://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/kouhoushi/kumadainow/laboratory/k270223
• [Remarks] 【KUMADAI NOW】 岡田 誠治 教授（エイズ学研究センター
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=RJNjHjMKzHU&list=PLGr7stfmmGK6QmsRmqHHwLAJ6b0MBHTan
• [Remarks] 熊本大学エイズ学研究センター岡田研究室
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/data/okada/default.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] 腫瘍細胞選択的抗がん剤 (2013)
  • Inventor(s): 有馬英俊、本山敬一、東大志、岡田誠治
  • Industrial Property Rights Holder: 熊本大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-106793
  • Filing Date: 2013-05-21