RNAウイルスの進化的脆弱性に関する研究

• Project Area: Molecular basis of host cell competency in virus infection
• Project/Area Number: 25115519
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 佐藤 裕徳 国立感染症研究所, 病原体ゲノム解析研究センター, 室長 (80260272)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2014: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2013: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
• Keywords: RNAウイルス / ランダム行列理論 / 分子動力学 / ノロウイルスカプシド / ヒト免疫不全ウイルスエンベロ－プ / 変化の秩序 / カプシド蛋白質 / 変化の制約 / 免疫学的弱点 / 情報科学

Outline of Annual Research Achievements

ウイルス粒子の最外殻を構成する外被蛋白質は、宿主免疫との攻防に曝され、常時変化する。その際、ウイルスの存続に必須の蛋白質機能を維持する必要があり、無秩序な変化は許されない。しかし、変化の秩序を司る原理はほとんどわかっていない。本研究では、この制御原理の解明を目的とした。研究成果は、ウイルスの高度可変蛋白質の進化上の弱点や進化の方向性のより良い理解に繋がり、感染症対策研究の基盤を提供する。
（１）ノロウイルスカプシドの変化の秩序：公共データベース由来のカプシド全長配列（n=930）のアライメントより相互相関行列を構築し、ランダム行列理論によりノイズを除去することで、“必然的に”共変異している部位（セクタ）を推定した。カプシドには４つのセクタが存在し、カプシドの機能領域（血液型抗原結合部位周辺、および二量体境界面）に位置することがわかった。セクタにはエピトープが含まれることから、抗体の標的となるアミノ酸残基は、機能的ネットワークを構成し、他の特定部位と共変異する必要があることがわかった。
（２）ヒト免疫不全ウイルスエンベロ－プgp120の変化の秩序：Gp120の全長構造モデルを構築し、分子動力学計算によりアミノ酸残基の溶液中の揺らぎの相互相関行列を構築し、ランダム行列理論によりノイズを除去することで、“必然的に”連動する部位（セクタ）を推定した。Gp120には３つのセクタが存在し、機能領域を連結する未報告のアロステリックパスが存在することがわかった。
以上、数理科学の理論とコンピュータ科学を取り入れて、蛋白質の機能を維持しながら秩序だった変化を行うためのアミノ酸ネットワークを包括的に予測した。今後、セクタの生物学的機能を実験で、物理化学的機能をコンピュータ科学で検証する予定でいる。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Tertiary mutations stabilize CD8+ T lymphocyte escape-associated compensatory mutations following transmission of simian immunodeficiency virus (2014)
  • Author(s): Benjamin J. Burwitz, Helen L. Wu, Jason S. Reed, Katherine B. Hammond, Laura P. Newman, Benjamin N. Bimber, Francesca A. Nimiyongskul, Enrique J. Leon, Nicholas J. Maness, Thomas C. Friedrich, Masaru Yokoyama, Hironori Sato, Tetsuro Matano, David H. O’Connor, and Jonah B. Sacha
  • Journal Title: J. Virol. Volume: 88 Issue: 6 Pages: 3598-3604
  • DOI: 10.1128/jvi.03304-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of rhesus macaque-tropic HIV-1 clones that are resistant to major anti-HIV-1 restriction factors (2013)
  • Author(s): Nomaguchi M, Yokoyama M, Kono K, Nakayama EE, Shioda T, Doi N, Fujiwara S, Saito A, Akari H, Miyakawa K, Ryo A, Ode H, Iwatani Y, Miura T, Igarashi T, Sato H, Adachi A
  • Journal Title: J Virol Volume: 87(21) Issue: 21 Pages: 11447-11461
  • DOI: 10.1128/jvi.01549-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomics and computational science for virus research (2013)
  • Author(s): Sato H, Yokoyama M, Toh H
  • Journal Title: Frontiers in Microbiology Volume: 4 Pages: 42-42
  • DOI: 10.3389/fmicb.2013.00042
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conformational epitope consisting of the V3 and V4 loops as a target for potent and broad neutralization of simian immunodeficiency viruses. (2013)
  • Author(s): Kuwata T
  • Journal Title: J Virol. Volume: in press Issue: 10 Pages: 933-943
  • DOI: 10.1128/jvi.00201-13
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HIV-1 gp120における中和逃避ためのアロステリックパス (2014)
  • Author(s): 横山勝、佐藤裕徳
  • Organizer: 第28回日本エイズ学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-12-03 – 2014-12-05
• [Presentation] ランダム行列理論によるHIV gp120の動的性質の解析 (2014)
  • Author(s): 横山勝、佐藤裕徳
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ノロウイルスGII.4カプシドにおける共変異部位の推定 (2014)
  • Author(s): 横山勝、中村浩美、佐藤裕徳
  • Organizer: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [Presentation] Strong constraints on changes in capsid protein of norovirus pandemic lineage GII.4_2006b after the onset of outbreaks (2014)
  • Author(s): Sato H, Yokoyama M, Nakamura H, Motomura K.
  • Organizer: XVI International Congress of Virology (The IUMS 2014)
  • Place of Presentation: Montreal , Canada
  • Year and Date: 2014-07-27 – 2014-08-01
• [Presentation] Structural dynamics and correlated motions of HIV-1 gp120 revealed by molecular dynamics simulation (2014)
  • Author(s): Yokoyama M and Sato H
  • Organizer: XVI International Congress of Virology (The IUMS 2014)
  • Place of Presentation: Montreal , Canada
  • Year and Date: 2014-07-27 – 2014-08-01
• [Presentation] Selective constraints on changes of a norovirus pandemic lineage GII.4_2006b (2013)
  • Author(s): Sato H, Yokoyama M, Motomura K, Nakamura H, Oka T, Katayama K, Takeda N, Noda M, Tanaka T, and the Norovirus Surveillance Group of Japan
  • Organizer: The Fifth International Calicivirus Conference
  • Place of Presentation: Beijing, China
• [Presentation] ノロウイルスGII.4_2006bのカプシドと酵素に働くアミノ酸変化の制約 (2013)
  • Author(s): 佐藤裕徳、横山勝、本村和嗣、中村浩美、岡智一郎、片山和彦、武田直和、野田衛、田中智之
  • Organizer: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] V1/V2によるHIV-1 gp120のゆらぎに与える影響 (2013)
  • Author(s): 横山勝、佐藤裕徳
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸