光遺伝学とマウスfMRIを用いた脳領域間の動的結合特性の解析

• Project Area: Mesoscopic neurocircuitry: towards understanding of the functional and structural basis of brain information processing
• Project/Area Number: 25115726
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 高田 則雄 慶應義塾大学, 医学部, 特任講師 (50415212)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2014: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2013: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
• Keywords: 光遺伝学 / 海馬 / マウス / fMRI / 機能的MRI / オプトジェネティクス / 神経細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究では「脳領域間の動的結合特性」の解明を目的としている。具体的には、脳の状態（脳波）に依存して、海馬活動が伝播する脳領域が異なるかどうか、つまり海馬が脳状態に応じて異なる脳領域間ネットワークを形成しているか明らかにする。そのために初年度には、麻酔下マウスを対象として機能的MRI（fMRI）計測を行いながら、海馬神経細胞を光活性化できる系を構築した。またヒトfMRIデータ解析用に構築された解析ソフト（spm）をマウスfMRIデータにも適用できるようにパラメータを最適化した。この結果、海馬を光活性化した時に応答する脳領域を全脳探索することに成功し、論文発表した。具体的には光感受性陽イオンチャネルChR2を海馬CA1錐体神経細胞特異的に発現する遺伝子改変マウスを用いて、海馬の背側あるいは腹側への光照射によって活性化させ、これに応答（BOLD信号）する脳領域群を特定した。興味深いことに、BOLD信号の大きさと、海馬の遠心性軸索線維の多寡とは一致しない場合があることを見出した。つまり海馬CA1錐体神経細胞からの直接の神経線維投射が存在しない海馬歯状回やCA3領域でもBOLD応答が生じていた。この結果は、脳のある部位が活性化した時に、大きな影響を受ける脳部位を予測するには神経線維投射の知識だけでは十分でないことを示唆する。以上の結果は論文として発表した（10.1371/journal.pone.0121417）。現在は覚醒下マウスから取得したデータを解析し、麻酔下で得られた結果と比較している。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Identification of the extent of cortical spreading depression propagation by Npas4 mRNA expression (2015)
  • Author(s): Keitaro Yoshida, Ming Xu, Akiyo Natsubori, Masaru Mimura, Norio Takata, Kenji F Tanaka
  • Journal Title: Neuroscinece Research Volume: - Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.04.003
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Adaptive changes of extracellular amino acid concentrations in mouse dorsal striatum by 4-AP-induced cortical seizures (2015)
  • Author(s): Terumi Nagai, Norio Takata, Yoshiaki Shinohara, Hajime Hirase
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 295 Pages: 229-236
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.03.043
  • NAID: 120006386964
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Optogenetic Activation of CA1 Pyramidal Neurons at the Dorsal and Ventral Hippocampus Evokes Distinct Brain-Wide Responses Revealed by Mouse fMRI. (2015)
  • Author(s): N, Yoshida K, Komaki Y, Xu M, Sakai Y, Hikishima K, Mimura M, Okano H, Tanaka KF.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0121417-e0121417
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121417
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Astroglial Glutamate Transporter Deficiency Increases Synaptic Excitability and Leads to Pathological Repetitive Behaviors in Mice. (2015)
  • Author(s): Aida T, Yoshida J, Nomura M, Tanimura A, Iino Y, Soma M, Bai N, Ito Y, Cui W, Aizawa H, Yanagisawa M, Nagai T, Takata N, Tanaka KF, Takayanagi R, Kano M, Gotz M, Hirase H, Tanaka K.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: in press Issue: 7 Pages: 1660-1660
  • DOI: 10.1038/npp.2015.26
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Imaging of astrocytic activity in living rodents. (2014)
  • Author(s): Takata N, Shinohara Y, Ohkura M, Mishima T, Nakai J, *Hirase H
  • Journal Title: Neuromethods Volume: 85 Pages: 191-207
  • DOI: 10.1007/978-1-62703-785-3_12
  • ISBN: 9781627037846, 9781627037853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 光遺伝学とマウスfMRIとを融合させた脳領域間作用の解析 (2014)
  • Author(s): 高田則雄
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 33 Pages: 281-285
• [Journal Article] Cerebral blood flow modulation by basal forebrain or whisker stimulation can occur independent of large cytosolic Ca2+ signaling in astrocytes (2013)
  • Author(s): Norio Takata, Terumi Nagai, Katsuya Ozawa, Yuki Oe, Katsuhiko Mikoshiba, Hajime Hirase
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 6 Pages: e66525-e66525
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066525
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] in vivoでグリアを見る・操作するための機能遺伝子発現方法 (2013)
  • Author(s): 田中謙二、高田則雄、三村將
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 31 Pages: 1736-1741
• [Journal Article] 精神疾患の解明に貢献する脳科学技術の進歩 オプトジェネティクスと精神医学 (2013)
  • Author(s): 田中謙二、高田則雄、三村將
  • Journal Title: 精神神経学 Volume: 115 Pages: 1211-1215
• [Presentation] アストロサイト光刺激による非侵襲的な神経活動の操作 (2014)
  • Author(s): 吉田慶多朗、徐明、三村將、高田則雄、田中謙二
  • Organizer: 第37回日本神経科学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2014-09-13
• [Presentation] 光遺伝学とマウスfMRIを融合させた脳領域間相互作用の解析 (2014)
  • Author(s): 高田則雄
  • Organizer: 第6回光操作研究会
  • Place of Presentation: 東北大学
  • Year and Date: 2014-08-22
• [Presentation] 前脳基底部刺激および感覚刺激はアストロサイトCa2+シグナルとは独立に脳血流変化を起こす
  • Author(s): 高田則雄、永井てるみ、小澤克也、御子柴克彦、平瀬肇
  • Organizer: 第36回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] マウスfMRIと光遺伝学とを組み合わせた脳活動伝播計測系の構築
  • Author(s): 吉田慶多朗、小牧裕司、徐明、疋島啓吾、岡野栄之、三村將、田中謙二、高田則雄
  • Organizer: 第36回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] Quantifying efferent connectivity of dorsal and ventral hippocampus with opto-fMRI.
  • Author(s): Norio TAKATA
  • Organizer: International symposium on Optogenetics
  • Place of Presentation: Mita, Keio Univ.
  • Invited
• [Presentation] 光遺伝学と機能的MRIとを用いたグリア細胞研究
  • Author(s): 高田則雄
  • Organizer: 第15回応用薬理シンポジウム
  • Place of Presentation: 品川コクヨホール
  • Invited
• [Presentation] Dorsal and ventral hippocampal CA1 pyramidal neurons activate distinct brain area: optogenetic investigation using mouse fMRI
  • Author(s): Norio Takata, Yuji Komaki, Yuki Sakai, Keitaro Yoshida, Ming Xu, Keigo Hikishima, Hideyuki Okano, Masaru Mimura, Kenji Tanaka
  • Organizer: Society for Neuroscience 43rd annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center（米国）
• [Presentation] 光遺伝学とマウスfMRIを用いた脳領域間の結合特性の解析
  • Author(s): 高田則雄
  • Organizer: 東京工業大学脳研究会講演会
  • Place of Presentation: 東京工業大学すずかけキャンパス（神奈川県）
  • Invited