精神神経疾患の発症基盤としてのNMDA受容体の制御機構の解明

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 25116505
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥13,260,000 (Direct Cost: ¥10,200,000、Indirect Cost: ¥3,060,000); Fiscal Year 2014: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2013: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 神経科学 / 脳・神経 / 遺伝子 / 神経伝達物質受容体 / シナプス伝達

Outline of Annual Research Achievements

精神神経疾患の発症基盤としてのNMDA受容体の制御機構の解明を究極の目的として、以下のような研究を進めた。NMDA受容体は、同じイオン透過型であるAMPA受容体とは異なり、１価の陽イオンだけでなく、２価のカルシウムイオンも透過するという特性を有している。シナプスが高頻度で活性化すると、細胞内のカルシウムイオン濃度が大きく上昇し、種々のカルシウム依存性の生化学過程を調節する。その代表的な例として、シナプス伝達の長期増強が挙げられる。また、個体レベルでは、記憶・学習のような高次機能だけでなく、種々の精神神経疾患にNMDA受容体が関与していることも明らかになりつつある。その中でも、グルタミン酸と同時にNMDA受容体に対してコアゴニストとして作用するD-セリンが、統合失調症や不安障害に関与する可能性が示唆されている。本研究計画では、正常マウスやD-セリンの制御に関与する分子の遺伝子改変マウスを用いて、分子レベル、細胞・ネットワークレベル、さらには、個体レベルでD-セリンの生理機能を明らかにすることを目指し、以下のような成果を得た。海馬スライス標本のCA1領域において、錐体細胞よりホールセル記録を行い、NMDA受容体に対するD-セリンの効果を電気生理学的に検討したところ、シナプス内外でNMDA受容体に対する効果が異なることを確認した。また、関連分子の脳部位特異的遺伝子改変マウスの作製のための具体的な準備を進めた。さらに、D-セリン制御因子のノックアウトマウスにおけるシナプス可塑性の異常の有無を電気生理学的に検討した。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] LMTK3 Deficiency Causes Pronounced Locomotor Hyperactivity and Impairs Endocytic Trafficking (2014)
  • Author(s): Inoue T, Hoshina N, Nakazawa T, Kiyama Y, Kobayashi S, Abe T, Yamamoto T, Manabe T, Yamamoto T.
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 34(17) Issue: 17 Pages: 5927-5937
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1621-13.2014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The glutamate receptor GluN2 subunit regulates synaptic trafficking of AMPA receptors in the neonatal mouse brain (2014)
  • Author(s): Hamada, S., Ogawa, I., Yamasaki, M., Kiyama, Y., Watabe, A. M., Kassai, H., Nakano, K., Aiba, A., Watanabe, M. and Manabe, T.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 40 Issue: 8 Pages: 3136-3146
  • DOI: 10.1111/ejn.12682
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Point Mutation in Syntaxin-1A Causes Abnormal Vesicle Recycling, Behaviors, and Short-term Plasticity. (2013)
  • Author(s): Yumi Watanabe, Norikazu Kata yama, Kosei Takeuchi, et. al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 288 Issue: 48 Pages: 34906-34919
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.504050
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Elucidation of the molecular functions and LOF of the CDKL5, a causative gene for neurodevelopmental disorders (2013)
  • Author(s): Tanaka, T., Okuda, K., Watanabe, N., Kobayashi, S., Manabe, T., Takao, K., Miyakawa, T., Fukaya, M., Sakagami, H. and Mizuguchi, T.
  • Organizer: The Japanese Society of Neuropathology
  • Place of Presentation: Tokyo
• [Presentation] Live imaging of BDNF secretion using a small peptide-based fluorescent tag
  • Author(s): Matsuda, N., Ogawa, I., Hamada, S. and Manabe, T.
  • Organizer: Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Roles of SNAP-25 phosphorylation in presynaptic short-term plasticity
  • Author(s): Katayama, N., Yamamori, S., Fukaya, M., Watanabe, M., Takahashi, M. and Manabe, T.
  • Organizer: Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Presynaptic Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) regulates short-term plasticity through the interaction with syntaxin-1A
  • Author(s): Watanabe, Y., Katayama, N., Takeuchi, K., Sakimura, K., Manabe, T. and Igarashi, M.
  • Organizer: Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Functional studies of the CDKL5, a causative gene for neurodevelopmental disorders, by interactome screening and loss-of-function analyses
  • Author(s): Okuda, K., Watanabe, A., Kobayashi, S., Manabe, T., Takao, K., Miyakawa, T., Fukaya, M., Sakagami, H., Nishioka, T., Amano, M., Kaibuchi, K., Mizuguchi, M. and Tanaka, T.
  • Organizer: Japan Neuroscience Society
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Book] ギャノング生理学（第２４版） (2014)
  • Author(s): 真鍋俊也
  • Total Pages: 860
  • Publisher: 丸善
• [Book] 標準生理学（第８版） (2014)
  • Author(s): 真鍋俊也
  • Total Pages: 1140
  • Publisher: 医学書院
• [Book] ギャノング生理学 第２４版 (2014)
  • Author(s): 真鍋俊也
  • Total Pages: 860
  • Publisher: 丸善
• [Book] 標準生理学 第８版 (2014)
  • Author(s): 真鍋俊也
  • Total Pages: 1140
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 脳神経科学イラストレイテッド 改訂第３版 (2013)
  • Author(s): 小林静香、真鍋俊也
  • Total Pages: 395
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 東京大学医科学研究所基礎医科学部門神経ネットワーク分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork/Neuronal_Network/Index.html
• [Remarks] 東京大学医科学研究所基礎医科学部門神経ネットワーク分野
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/NeuronalNetwork/Neuronal_Network/Index.html