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ストレス応答性転写因子NPAS4欠損マウスにおけるGABA神経発達と表現型解析

Publicly Offered Research

Project AreaUnraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
Project/Area Number 25116515
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

山田 清文  名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2015-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2014)
Budget Amount *help
¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
Keywords神経科学 / 脳神経疾患 / Npas4 / BDNF / GABA受容体 / 神経発達 / ストレス / シナプス可塑性
Outline of Annual Research Achievements

ストレスが抑制性GABA作動性神経の機能を障害し、脱抑制により興奮性神経系の活動が亢進することが精神疾患発症の要因の一つと考えられているが、その分子機構は明らかではない。我々は (a) GABA神経発達に関わる転写因子Npas4がグルココルチコイド(GC)により転写抑制を受けること、(b)NPAS4がCdk5の誘導を介して培養神経細胞の神経突起伸長を促進すること、(c) Npas4遺伝子欠損(Npas4-KO)マウスがストレス誘発性行動異常に類似した認知・学習記憶障害(プレパルス抑制の障害、海馬依存性恐怖記憶障害)を呈することを明らかとした。従って、ストレスによるNpas4発現低下がGABA神経障害を誘発し、認知障害などの精神症状(エンドフェノタイプ)の発現に関与している可能性がある。平成26年度は、難治性てんかんモデルであるペンチレンテトラゾール(PTZ)誘発キンドリングモデルにおけるNPAS4の役割を解析し、以下の結果を得た。(1) Npas4-KOマウスではPTZ誘発性キンドリングの形成が促進される。(2) 野生型マウスではPTZ処置により海馬のNpas4, BDNF, c-Fos, Homer1a mRNAレベルが増加する。(3) PTZ処置により海馬神経細胞でHomer1タンパク質が誘導される。(4) Npas4-KOマウスではPTZ処置してもHomer1a mRNAレベルは増加しない。(5) Homer1a遺伝子上流にNPAS4応答エレメントが存在し、NPAS4によりHomer1aプロモーター活性が上昇する。以上のより、NPAS4の標的遺伝子であるHomer1aは神経保護的に作用し、海馬神経細胞の興奮性制御に関与していることが示唆された。その他、Npas4-KOマウスの行動異常のうち、プレパルス抑制の障害は遺伝子欠損の直接的効果ではないことが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (11 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Alterations of GABAergic and dopaminergic system in mutant mice with disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene.2014

    • Author(s)
      Nakai T, Nagai T, Wang R, Yamada S, Kuroda K, Kaibuchi K, Yamada K
    • Journal Title

      Neurochem. Int.

      Volume: 74 Pages: 74-83

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2014.06.009

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Induction of interferone-induced transmembrane protein 3 gene expression by lipopolysaccharide in astrocytes.2014

    • Author(s)
      Nakajima A, Ibi D, Nagai T, Yamada S, Nabeshima T, Yamada K
    • Journal Title

      Eur. J. Pharmacol.

      Volume: 745 Pages: 166-175

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2014.08.034

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: A potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor2014

    • Author(s)
      Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Motoki Tanaka, Norimichi Itoh, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Shinnnosuke Yamada, Ali Bin Saifullah, Masahiro Sokabe, Masahide Takahashi, Kiyofumi Yamada
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 34 Issue: 45 Pages: 14995-15008

    • DOI

      10.1523/jneurosci.2228-14.2014

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Matrix metalloproteinase-3 is a possible mediator of neurodevelopmental impairment due to polyl : C-induced innate immune activation of astrocytes2014

    • Author(s)
      S Yamada, T Nagai, T Nakai, D Ibi, A Nakajima, K Yamada
    • Journal Title

      Brain, Behavior, and Immunity

      Volume: 38 Pages: 272-282

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2014.02.014

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] リン酸化GirdinはNMDA受容体を介して神経可塑性を制御する2014

    • Author(s)
      永井拓、中井剛、田中基樹、浅井直也、榎本篤、曽我部正博、高橋雅英、山田清文
    • Organizer
      第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会
    • Place of Presentation
      愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2014-11-20 – 2014-11-22
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] マトリックスメタロプロテアーゼはpolyI:C誘発性自然免疫活性化により惹起される神経発達障害を仲介する2014

    • Author(s)
      永井拓、山田真之亮、山田清文
    • Organizer
      第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      熊本県熊本市 熊本大学
    • Year and Date
      2014-11-15 – 2014-11-16
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] IQGAP1の神経細胞における機能解折2014

    • Author(s)
      伊藤教道、渡辺崇、永井拓、貝淵弘三、山田清文
    • Organizer
      第126回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      和歌山県和歌山市 和歌山県JAビル
    • Year and Date
      2014-10-24
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Matrix metalloproteinase-3とpolyI:C誘発性自然免疫活性化により惹起される神経発達障害2014

    • Author(s)
      永井拓、山田真之亮、山田清文
    • Organizer
      第37回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Transcriptional suppression of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene by stress via glucocorticoid receptor in the brain.2013

    • Author(s)
      Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
    • Organizer
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Behavioral analysis in Reelin Orleans mice.2013

    • Author(s)
      Taku Nagai, Wei Shan, Md.Ali-Bin-Saifullah, Daisuke Ibi, Kiyofumi Yamada
    • Organizer
      11th World Congress of Biological Psychiatry
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Brain Dysfunction induced by chronic stress in early life: Invovement of the stress-sensitive transcripton factor Npas4.2013

    • Author(s)
      Kiyofumi Yamada
    • Organizer
      International Behavioral Neuroscience Society Annual Meeting2013
    • Place of Presentation
      Dublin(Ireland)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] GirdinはNMDA受容体の関与により神経可塑性に重要な役割を果たす2013

    • Author(s)
      中井剛、永井拓、田中基樹、浅井直也、榎本篤、曽我部正博、高橋雅英、山田清文
    • Organizer
      Neuro2013
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 転写因子Npas4によるマウス嗅球新生介在ニューロンの感覚入力依存的なスパイン形成機構2013

    • Author(s)
      吉原誠一、高橋弘雄、木下雅仁、西村信城、永井拓、山田清文、坪井昭夫
    • Organizer
      Neuro2013
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳特異的転写因子Npas4欠損マウスにおける異常行為とGABA作動性神経系マーカーの変化2013

    • Author(s)
      日比陽子、横井順平、永井拓、山田清文
    • Organizer
      第123回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      ウィンクあいち(名古屋)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 学習記憶形成におけるリン酸化Girdinの役割2013

    • Author(s)
      永井拓、中井剛、田中基樹、浅井直也、榎本篤、曽我部正博、高橋雅英、山田清文
    • Organizer
      第23回日本臨床精神神経薬理学会第43回日本神経精神薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター(沖縄)
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科 医療薬学・医学部附属病院薬剤部

    • URL

      http://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/

    • Related Report
      2014 Annual Research Report

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Published: 2013-05-15   Modified: 2019-07-29  

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