マウス反復ストレスにおける自然免疫関連分子の作用とその活性化機構

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 25116517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University (2014); Kyoto University (2013)
• Principal Investigator: 古屋敷 智之 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20362478)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2014: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2013: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
• Keywords: 脳科学 / 薬理学 / 精神科学 / ストレス / うつ病 / 自然免疫 / ミクログリア

Outline of Annual Research Achievements

ストレスはうつ病など精神疾患のリスク因子であるが、ストレスを標的とした創薬は確立していない。我々は、内側前頭前皮質のドパミン系がストレス脆弱性を制御すること、反復ストレス後では、主にミクログリアに由来する炎症関連分子が皮質ドパミン系の働きを減弱することで抑うつを誘導することを示してきた。しかし従来のストレス研究では、ミクログリアの機能や遺伝子発現を選択的に操作する実験は行われておらず、反復ストレスによる情動変容におけるミクログリアの重要性を示す直接的な証拠はなかった。また反復ストレスによるミクログリア活性化機構やミクログリアが情動変容を促す脳領域も不明であった。近年、自然免疫分子が細胞の損傷やストレスを検出して無菌性炎症を惹起することが提唱されている。そこで本研究では、反復ストレスによる情動変化における自然免疫分子の役割とその作用機序、活性化機構を解析した。
まず本研究では、マウスの反復社会挫折ストレスによる情動変化や神経細胞の機能形態変化が自然免疫分子の欠損マウスで消失することを示した。この自然免疫分子はミクログリアに高発現しており、反復ストレスによるミクログリア活性化にも自然免疫分子が必須であった。組織学的解析やミクログリアでの網羅的遺伝子発現解析から、反復ストレスによる自然免疫分子依存的なミクログリア活性化には脳領域特異性があることが分かった。さらにミクログリアの機能や遺伝子発現を脳領域特異的に制御する技術を独自に開発し、反復ストレスによる情動変化にミクログリアの自然免疫分子が必須であることを証明し、ミクログリアが情動変容を促す脳領域も特定しつつある。以上の研究成果は、反復ストレスによる情動変化には特定の脳領域での自然免疫分子を介したミクログリア活性化が重要であることを示しており、精神疾患病態における自然免疫分子を介した神経グリア相互作用の重要性を提示している。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The CCAAT/enhancer-binding protein delta/miR135a/thrombospondin 1 axis mediates PGE2-induced angiogenesis in Alzheimer's disease. (2015)
  • Author(s): Ko CY, Chu YY, Narumiya S, Chi JY, Furuyashiki T, Aoki T, Wang SM, Chang WC, Wang JM.
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: 36 Issue: 3 Pages: 1356-68
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.11.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 反復社会挫折ストレスにおけるプロスタグランジンE2による前頭前皮質ドパミン系制御の役割 (2015)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Journal Title: 生化学 Volume: 87 Pages: 122-124
• [Journal Article] The MluI cell cycle box (MCB) motifs, but not damage-responsive elements (DREs), are responsible for the transcriptional induction of the rhp51+ gene in response to DNA replication stress. (2014)
  • Author(s): Sartagul W, Zhou X, Yamada Y, Ma N, Tanaka K, Furuyashiki T, Ma Y.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Issue: 11 Pages: e111936-e111936
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111936
  • NAID: 120005549610
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 反復ストレスによる情動変容における炎症関連分子の働き (2014)
  • Author(s): 北岡志保、古屋敷智之
  • Journal Title: 日本神経精神薬理学雑誌 Volume: 34 Pages: 109-115
• [Journal Article] ストレスにおけるアラキドン酸由来生理活性脂質の役割 (2014)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Journal Title: 「生体の科学」特集「精神疾患の病理機構」 Volume: 65 Pages: 48-54
• [Journal Article] Prostaglandin E Receptor EP1 Forms a Complex with Dopamine D1 Receptor and Directs D1-Induced cAMP Production to Adenylyl Cyclase 7 through Mobilizing Gβγ Subunits in Human Embryonic Kidney 293T Cells. (2013)
  • Author(s): Ehrlich AT, Furuyashiki T, Kitaoka S, Kakizuka A, Narumiya S.
  • Journal Title: Mol Pharmacol. Volume: 84 Issue: 3 Pages: 476-486
  • DOI: 10.1124/mol.113.087288
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EphA4-dependent axon retraction and midline localization of Ephrin-B3 are disrupted in the spinal cord of mice lacking mDial and mDia3 in combination (2013)
  • Author(s): Yosuke Toyoda, Ryota Shinohara, Dean Thumkeo, Hiroshi Kamijo, Hiroshi Nishimaru, Hiroyuki Hioki, Takeshi Kaneko, Toshimasa Ishizaki, Tomoyuki Fnruyashiki and Shuh Narumiva
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 18 Issue: 10 Pages: 873-885
  • DOI: 10.1111/gtc.12081
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] アクチン（http://bsd.neuroinf.jp/wiki/アクチン） (2013)
  • Author(s): 篠原亮太，古屋敷智之
  • Journal Title: 脳科学辞典 Volume: なし
• [Presentation] 分裂酵母においてTORはGATA転写因子を介してアミノ酸輸送体Isp5の転写を制御する (2015)
  • Author(s): 馬艶、馬寧、劉慶彬、斉瑤、古屋敷智之
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] ストレスによる情動変容における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 篠原亮太、谷口将之、エーリックアリザ、横川賢多朗、成宮周、古屋敷智之
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] 反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫分子の役割 (2015)
  • Author(s): 北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇史、井本有基、瀬木（西田）恵理、成宮周、古屋敷智之
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
  • Invited
• [Presentation] プロスタグランジンE2は精神疾患様の神経発達および行動学的異常を惹起する (2015)
  • Author(s): 肥田裕丈、毛利彰宏、森健太郎、古屋敷智之、山田清文、尾崎紀夫、成宮周、鍋島俊隆、野田幸裕
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] シナプス前終末の形態制御とマウス社会隔離ストレスによる不安亢進におけるRho制御アクチン重合因子mDiaの役割 (2015)
  • Author(s): 出口雄一、原田征弥、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、渡邉大、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18
• [Presentation] ストレスと自然免疫分子：精神疾患の創薬標的としての可能性 (2014)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第21回PharmaScienceフォーラム
  • Place of Presentation: 北海道大学薬学研究院（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-10-31
  • Invited
• [Presentation] ストレスによる情動変容を担う自然免疫分子の役割 (2014)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 生理学研究所研究会「感覚刺激・薬物による快・不快情動生成機構とその破綻」
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県東岡崎市）
  • Year and Date: 2014-10-07
  • Invited
• [Presentation] 炎症関連分子群とストレスによる情動変容 (2014)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良県文化会館（奈良県奈良市）
  • Year and Date: 2014-09-30
  • Invited
• [Presentation] マウスのストレス関連行動における自然免疫分子の役割 (2014)
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] マウス社会隔離ストレスによる不安亢進におけるRho制御アクチン重合因子mDiaの役割 (2014)
  • Author(s): 出口雄一、原田征弥、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、渡邉大、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] マウス反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子の働き (2014)
  • Author(s): 北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇史、井本有基、瀬木（西田）恵理、成宮周、古屋敷智之
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-09-12
• [Presentation] A role for inflammation-related molecules in behavioral depression induced by repeated stress (2014)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: The 17th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology
  • Place of Presentation: Cape Town International Convention Center (Cape Town, South Africa)
  • Year and Date: 2014-07-16
  • Invited
• [Presentation] Stress: an emerging link between dopamine and inflammation-related molecules (2014)
  • Author(s): Tomoyuki Furuyashiki
  • Organizer: 中国医科大学薬学研究院セミナー
  • Place of Presentation: 中国医科大学薬学研究院（中国遼寧省）
  • Year and Date: 2014-07-04
  • Invited
• [Presentation] 反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子の役割
  • Author(s): 北岡志保、聶翔、田中昂平、井本有基、瀬木（西田）恵理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
• [Presentation] 慢性ストレスによる不安様行動惹起におけるアクチン重合因子mDiaの役割
  • Author(s): 出口雄一、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
• [Presentation] ストレス脆弱性における前頭前皮質ドパミンD1受容体の役割
  • Author(s): 篠原亮太、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第43回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター
• [Presentation] マウス反復ストレスによる前頭前皮質ドパミン系の機能変化
  • Author(s): 古屋敷智之
  • Organizer: 第43回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター
• [Presentation] 反復社会挫折ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子を介した神経－ミクログリア相互作用の役割
  • Author(s): 北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇文、井本有基、瀬木（西田）恵理、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第43回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター
• [Presentation] A role for innate immune signaling in microglia in behavioral changes induced by repeated social defeat stress in mice
  • Author(s): Xiang Nie, Shiho Kitaoka, Kohei Tanaka, Eri Segi-Nishida, Yuki Imoto, Atsubumi Ogawa, Shuh Narumiya, Tomoyuki Furuyashiki (speaker)
  • Organizer: The 52nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: The Westin Diplomat, Hollywood, Florida
• [Presentation] マウス社会隔離ストレスによる不安亢進におけるRho制御アクチン重合因子mDiaの役割
  • Author(s): 出口雄一、原田征弥、篠原亮太、Michael Lazarus、Yoan Cherasse、裏出良博、古屋敷智之、成宮周
  • Organizer: 第43回日本神経精神薬理学会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] ストレスによる情動変容における自然免疫関連分子の役割
  • Author(s): 北岡志保、聶翔、田中昂平、小川惇文、井本有基、瀬木（西田）恵理、成宮周、古屋敷智之
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
• [Presentation] マウス反復社会挫折ストレスによる内側前頭前皮質の機能変化
  • Author(s): 篠原亮太、エーリックアリザ、横川賢多朗、成宮周、古屋敷智之
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター