NADPHオキシダーゼを介する精神疾患発症の新しい概念の開拓

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 25116521
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 衣斐 督和 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10336539)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 活性酸素種 / 精神疾患

Outline of Annual Research Achievements

活性酸素産生酵素NOX1により制御されるうつ様行動発現メカニズムの解明を試みた。
NOX1由来ROSの標的分子の同定：
NOX1由来ROSの標的分子の解析をレドックスプロテオミクスにより行った。慢性コルチコステロン投与によりROS産生上昇が認められるprefrontal cortex (PFC) の野生型マウス（WT）でNR1、NR2B、N-ethylmaleimide-sensitive factor（NSF）のシステイン残基の酸化修飾が認められたが、NOX1遺伝子欠損マウス（NOX1-KO）において、その修飾が抑制された。
NOX1がうつ様行動発現に寄与する神経回路の解析：
慢性コルチコステロン投与によりNOX1由来ROS産生増加がPFCで認められた。しかし、NOX1発現誘導はPFCではなく、ventral tagmental area（VTA）で認められた。これらの結果より、うつ様行動発現においてNOX1が関与する責任神経回路としてVTA-PFCを想定し、NOX1発現を抑制する人工mRNAを組み込んだAAVをVTAに投与することで、この仮説を検証した。VTAのNOX1発現誘導とうつ様行動の発現は正の相関関係が、PFCでのBDNF発現は負の相関関係を示す傾向があり、現在例数を追加して確認を行っている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] NADPH oxidase NOX1 is involved in activation of protein kinase C and premature senescence in early stage diabetic kidney (2015)
  • Author(s): Kai Z., Kakehi T., Matsumoto M. et al.
  • Journal Title: Free Radical Biology and Medicine Volume: 83 Pages: 21-30
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.02.009
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Deficiency of NOX1/nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form oxidase leads to pulmonary vascular remodeling. (2014)
  • Author(s): Iwata K, Ikami K, Matsuno K, Yamashita T, Shiba D, Ibi M, Matsumoto M, Katsuyama M, Cui W, Zhang J, Zhu K, Takei N, Kokai Y, Ohneda O, Yokoyama T, Yabe-Nishimura C.
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol. Volume: 34(1) Issue: 1 Pages: 110-119
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.302107
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characterization of N-glycosylation sites on the extracellular domain of NOX1/NADPH oxidase. (2014)
  • Author(s): Matsumoto M, Katsuyama M, Iwata K, Ibi M, Zhang J, Zhu K, Nauseef WM, Yabe-Nishimura C.
  • Journal Title: Free Radic Biol Med. Volume: 68 Pages: 196-204
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.12.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clioquinol Increases the Expression of VGF, a Neuropeptide Precursor, Through Induction of c-Fos Expression (2014)
  • Author(s): Katsuyama M, Ibi M, Matsumoto M, Iwata K, Ohshima Y, Yabe-Nishimura C
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 124 Issue: 4 Pages: 427-432
  • DOI: 10.1254/jphs.13271FP
  • NAID: 130003391513
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 不安様・うつ様行動発現におけるNOX1/NADPHオキシダーゼの役割 (2014)
  • Author(s): 衣斐督和、劉俊傑、矢部千尋
  • Organizer: 第24回日本臨床精神神経薬理学会 第44回日本神経精神薬理学会 合同大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2014-11-20
• [Presentation] The involvement of NOX1/NADPH oxidase in the depressive-like behavior (2014)
  • Author(s): Ibi M, Liu J, Yabe-Nishimura C
  • Organizer: The 17th World Congress of Basic & Clinical Pharmacology
  • Place of Presentation: Cape town, South Africa
  • Year and Date: 2014-07-13
• [Presentation] The involvement of NOX1/NADPH oxidase in anxiety- and depressive-like behaviors induced by stress (2014)
  • Author(s): Ibi M, Yabe-Nishimura C
  • Organizer: 2014 Gordon Research Conferences on NOX Family NADPH Oxidases From NOX Mechanisms to Disease
  • Place of Presentation: Lucca, Italy
  • Year and Date: 2014-05-18
• [Presentation] うつ様行動におけるNOX1/NADPHオキシダーゼの役割 (2014)
  • Author(s): 衣斐督和、劉俊傑、矢部千尋
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-03-19