うつ病における神経回路変容の抽出と解析

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 25116523
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 田中 謙二 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (30329700)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 神経科学 / 精神医学 / カルシウム / うつ病 / 線条体

Outline of Annual Research Achievements

ドパミン受容体2型を発現する線条体間接路神経細胞の活動変容がうつ様症状と関連するという仮説を検証した。テトラサイクリン遺伝子発現誘導システムを用いて、ドパミン受容体2型線条体medium spiny neuron（以下D2-MSN）だけに細胞毒ジフテリアトキシンを発現するマウスを用いた。このマウスを抗生物質ドキシサイクリンを含むエサで飼育すると、細胞毒の発現はないが、通常のエサに変えると細胞毒が発現する。しかも興味深いことに、細胞毒は、常に腹外側線条体のD2-MSNだけに出現した。腹外側線条体D2-MSNの機能喪失実験と道具学習を組み合わせて意欲を評価したところ、腹外側線条体D2-MSNの機能喪失が意欲低下の十分条件であることが示された。細胞毒を用いた実験によって、意欲の維持にかかわる脳部位、細胞が同定できたので、次に、腹外側線条体D2-MSNの道具学習中の活動を調べた。D2-MSNだけにyellow calemeonを発現するマウスの腹外側線条体から、道具学習中の集合カルシウム濃度変化を記録した。レバー押し開始時とエサを獲得する時の2つにカルシウム活動のピークが観察された。それぞれの活動のうち、どのタイミングの活動が意欲の維持にかかわるか調べるために、秒単位の機能喪失実験を構築した。H26年度は、細胞毒を用いた長期間の機能喪失実験によって、意欲低下の責任脳部位、責任細胞を同定することが出来、その特定細胞集団の道具学習時の活動をリアルタイムに計測することが出来た。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Optogenetic Activation of CA1 Pyramidal Neurons at the Dorsal and Ventral Hippocampus Evokes Distinct Brain-Wide Responses Revealed by Mouse fMRI. (2015)
  • Author(s): N, Yoshida K, Komaki Y, Xu M, Sakai Y, Hikishima K, Mimura M, Okano H, Tanaka KF.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Issue: 3 Pages: e0121417-e0121417
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0121417
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Astroglial Glutamate Transporter Deficiency Increases Synaptic Excitability and Leads to Pathological Repetitive Behaviors in Mice. (2015)
  • Author(s): Aida T, Yoshida J, Nomura M, Tanimura A, Iino Y, Soma M, Bai N, Ito Y, Cui W, Aizawa H, Yanagisawa M, Nagai T, Takata N, Tanaka KF, Takayanagi R, Kano M, Gotz M, Hirase H, Tanaka K.
  • Journal Title: Neuropsychopharmacology Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Optogenetic activation of dorsal raphe serotonin neurons enhances patience for future rewards. (2014)
  • Author(s): Miyazaki KW, Miyazaki K, Tanaka KF, Yamanaka A, Takahashi A, Tabuchi S, Doya K
  • Journal Title: Curr Biol Volume: 24 Issue: 17 Pages: 2033-2040
  • DOI: 10.1016/j.cub.2014.07.041
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increased adenosine levels in mice expressing mutant glial fibrillary acidic protein in astrocytes result in failure of induction of LTP reversal (depotentiation) in hippocampal CA1 neurons. (2014)
  • Author(s): Fujii S, Tanaka KF, Ikenaka K, Yamazaki Y.
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1578 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.07.005
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hippocampal memory traces are differentially modulated by experience, time, and adult neurogenesis. (2014)
  • Author(s): Denny CA, Kheirbek MA, Alba EL, Tanaka KF, Brachman RA, Laughman KB, Tomm NK, Turi GF, Losonczy A, Hen R.
  • Journal Title: Neuron Volume: 83 Issue: 1 Pages: 189-201
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.05.018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo visualization of subtle, transient and local activity of astrocytes using an ultrasensitive Ca2+ indicator. (2014)
  • Author(s): Kanemaru K, Sekiya H, Xu M, Satoh K, Kitajima N, Yoshida K, Okubo Y, Sasaki T, Moritoh S, Hasuwa H, Mimura M, Horikawa K, Matsui K, Nagai T, Iino M, Tanaka KF
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 8(1),311 Issue: 1 Pages: 311-318
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.05.056
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Optogenetic activation of serotonergic neurons enhances anxiety-like behavior in mice. (2014)
  • Author(s): Ohmura Y, Tanaka KF, Tsunematsu T, Yamanaka A,Yoshioka M
  • Journal Title: Int J Neuropsychopharmacology Volume: 17 Issue: 11 Pages: 1777-1783
  • DOI: 10.1017/s1461145714000637
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Optogenetic manipulation of activity and temporally controlled cell-specific ablation reveal a role for MCH neurons in sleep/wake regulation. (2014)
  • Author(s): Tsunematsu T, Ueno T, Tabuchi S, Inutsuka A, Tanaka KF, Hasuwa H, Kilduff TS, Terao A, Yamanaka A.
  • Journal Title: J Neurosci Volume: 34 Pages: 6896-6909
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Short- and long-term functional plasticity of white matter induced by oligodendrocyte depolarization in the hippocampus. (2014)
  • Author(s): Yamazaki Y, Fujiwara H, Kaneko K, Hozumi Y, Xu M, Ikenaka K, Fujii S, Tanaka KF.
  • Journal Title: Glia Volume: 62 Issue: 8 Pages: 1299-1312
  • DOI: 10.1002/glia.22681
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] オプトジェネティクス (2014)
  • Author(s): 田中謙二
  • Journal Title: 精神医学 Volume: 56 Pages: 281-284
  • NAID: 40020046431
• [Journal Article] オプトジェネティクスをはじめましょう (2014)
  • Author(s): 田中謙二
  • Journal Title: 日本薬理学雑誌 Volume: 143 Pages: 193-197
• [Journal Article] オプトジェネティクスと小動物functional MRIの融合による脳内環境変化の解析 (2014)
  • Author(s): 田中謙二
  • Journal Title: 遺伝子医学MOOK Volume: 26 Pages: 125-129
• [Journal Article] Optogeneticsが拓く精神疾患の未来 (2014)
  • Author(s): 夏堀晃世、田中謙二
  • Journal Title: Medical Science Digest Volume: 40 Pages: 13-15
• [Journal Article] 遺伝子改変マウスを小さく維持するコツ (2014)
  • Author(s): 田中優衣、日野宇太郎、田中謙二
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 32 Pages: 2973-2979
• [Journal Article] Optogenetic countering of glial acidosis suppresses glial glutamate release and ischemic brain damage (2014)
  • Author(s): Beppu K, Sasaki T, Tanaka K F, Yamanaka A, Fukazawa Y, Shigemoto R, Matsui K
  • Journal Title: Neuron Volume: 81(2) Issue: 2 Pages: 314-320
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.11.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 光遺伝学に有用な遺伝子改変マウス オプトジェネティクスを用いた神経機能操作の現在地～光で行動をコントロールする～ (2014)
  • Author(s): 田中 謙二
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 33 Pages: 281-285
• [Journal Article] Influence of inhibitory serotonergic inputs to orexin/hypocretin neurons on the diurnal rhythm of sleep and wakefulness. (2013)
  • Author(s): Tabuchi S, Tsunematsu T, Kilduff TS, Sugio S, Tanaka KF, Takahashi S, Tominaga M, Yamanaka A
  • Journal Title: Sleep Volume: 36(9) Issue: 9 Pages: 1391-1404
  • DOI: 10.5665/sleep.2972
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-lasting silencing of orexin/hypocretin neurons using archaerhodopsin induces slow-wave sleep in mice. (2013)
  • Author(s): Tsunematsu T, Tabuchi S, Tanaka KF, Boyden ES, Tominaga M, Yamanaka A
  • Journal Title: Behavioural Brain Research Volume: 255 Pages: 64-74
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2013.05.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivoでグリアを見る・操作するための機能遺伝子発現方法 (2013)
  • Author(s): 田中 謙二、高田 則雄、三村 將
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 31 Pages: 1736-1741
• [Journal Article] オプトジェネティクスと精神医学. (2013)
  • Author(s): 田中 謙二、高田 則雄、三村 將
  • Journal Title: 精神神経学雑誌 Volume: 115 Pages: 1211-1215
• [Presentation] Tetracycline-Controllable Gene Expression and Knockdown (2015)
  • Author(s): 田中謙二
  • Organizer: BRI International Symposium 2015
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-03-05 – 2015-03-06
  • Invited
• [Presentation] Optogenetics (2015)
  • Author(s): 田中謙二
  • Organizer: 第9回 日仏先端科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-01-22 – 2015-01-25
  • Invited
• [Presentation] 精神医学研究にオプトジェネティクスが期待されること (2014)
  • Author(s): 田中謙二
  • Organizer: 第35回日本レーザー医学会総会
  • Place of Presentation: 新宿
  • Year and Date: 2014-11-30
  • Invited
• [Presentation] オプトジェネティクス (2014)
  • Author(s): 田中謙二
  • Organizer: 第110回日本精神神経学会学術総会 ワークショップ
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-06-27
• [Presentation] cortical spreading depressionがどこで止まるか (2014)
  • Author(s): 吉田 慶多朗、田中 謙二
  • Organizer: 第19回グリアクラブ
  • Place of Presentation: 新潟
• [Presentation] オプトジェネティクス (2014)
  • Author(s): 田中 謙二
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Invited
• [Presentation] てんかん原性域の局所温度上昇とTPRV4wo介した病態悪化 (2014)
  • Author(s): 柴崎 貢志、田中 謙二、石崎 泰樹
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島
• [Presentation] オプトジェネティクスとfMRIを融合させたグリアニューロン相互作用の解析 (2014)
  • Author(s): 田中謙二、吉田慶多朗、徐明、疋島啓吾、岡野栄之、三村將、高田則雄
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Invited
• [Presentation] In vivo Ca2+ imaging of vascular smooth muscle cells in cerebral cortex (2014)
  • Author(s): Nami Kitajima, Hiroshi Sekiya, Kazunori Kanemaru, Kenji F. Tanaka, Masamitsu Iino
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] オプトジェネティクスと精神医学 (2013)
  • Author(s): 田中 謙二
  • Organizer: 第109回日本精神神経学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Presentation] 一度創って5度おいしいマウス (2013)
  • Author(s): 田中 謙二
  • Organizer: 包括脳ネットワーク夏のワークショップ
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Invited
• [Presentation] Expanding the repertoire of optogenetically targeted cells with an enhanced gene expression system. (2013)
  • Author(s): Kenji Tanaka
  • Organizer: Optogenetics-2013 Thema Conference
  • Place of Presentation: Boston
  • Invited
• [Presentation] グリアが起点となる脳内環境変化
  • Author(s): 田中 謙二
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都
  • Invited
• [Presentation] オプトジェネティクスの精神科学への応用
  • Author(s): 田中 謙二
  • Organizer: 第16回 神経科学領域における分子モニタリングシンポジウム
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Invited
• [Presentation] ごきげんの解明に必要な技術:オプトジェネティクス
  • Author(s): 田中 謙二
  • Organizer: The 8th HOKKAIDO ANTI AGING CLUB2014
  • Place of Presentation: 北海道
  • Invited
• [Presentation] 疾患モデルマウス作成に有効なSTOPtetO ノックイン（FAST システム）とその応用例
  • Author(s): 田中謙二
  • Organizer: 難治疾患共同研究拠点シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] グリア細胞の光操作
  • Author(s): 田中 謙二、吉田 慶多朗、Ming Xu
  • Organizer: 第24回マイクロダイアリシス研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 大脳皮質における血管平滑筋Ca2+イメージング
  • Author(s): 北島 奈美、関谷 敬、金丸 和典、田中 謙二、飯野 正光
  • Organizer: 筋生理の集い
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 蛍光Caプローブを発現するトランスジェニックマウスを用いた脳血流制御機構の可視化解析
  • Author(s): 関谷敬、北島奈美、佐藤要、田中謙二、飯野正光
  • Organizer: 第23回日本循環薬理学会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] グリアの光操作
  • Author(s): 田中 謙二
  • Organizer: 第2回 Neurovascular Unit研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Remarks] グリア細胞内の微細なカルシウム活動も見逃さない新しい生体内イメージング技術の開発
  • URL: http://www.keio.ac.jp/ja/press_release/2014/osa3qr0000004muh.html