精神疾患のプレシナプスエンドフェノタイプとその発現機構の解析

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 25116525
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 小林 克典 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10322041)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2014: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2013: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
• Keywords: 神経科学 / 脳神経疾患 / 生理学 / 行動学 / シナプス

Outline of Annual Research Achievements

これまでに解析した多くの精神疾患モデルマウスにおいて、海馬歯状回-CA3シナプスにおける顕著なプレシナプス性の機能不全が見られた。本研究では、このプレシナプスエンドフェノタイプの発現機構と一般性を検討した。
1.前年度までの解析によってNMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が同様のプレシナプスエンドフェノタイプを誘導することを示唆する結果を得ていた。この誘導条件の検討と、誘導に伴う神経機能変化の解析を行った。さらに、プレシナプスエンドフェノタイプに対するNMDA受容体遮断薬の効果や、歯状回特異的なNMDA受容体変異導入の効果を解析し、プレシナプスエンドフェノタイプの発現及び維持とNMDA受容体の関係について詳細な解析を行った。
2. プレシナプスエンドフェノタイプの一般性を検討するため、既存の複数の疾患モデルマウスを用いて、歯状回に対する入力シナプスなど、歯状回-CA3シナプス以外のシナプスにおけるプレシナプス機能の解析を行った。現時点では明確な共通点は観察されていない。
3.電気痙攣刺激処置によるモデルを用いてプレシナプスエンドフェノタイプのレスキュー実験を行った。機能的変化に基づく予測と、各種向精神薬等のスクリーニングにより、神経興奮の制御によって部分的にレスキュー可能であることが示唆された（論文投稿中）。その際、このエンドフェノタイプを持つマウスに特徴的に見られる行動異常にも改善が見られた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced stability of hippocampal place representation caused by reduced magnesium block of NMDA receptors in the dentate gyrus (2014)
  • Author(s): Yuichiro Hayashi, Yoko Nabeshima, Katsunori Kobayashi, Tsuyoshi Miyakawa, Koichi Tanda, Keizo Takao, Hidenori Suzuki, Eisaku Esumi, Shigeru Noguchi, Yukiko Matsuda, Toshikuni Sasaoka, Tesuo Noda, Jun-ichi Miyazaki, Masayoshi Mishina, Kazuo Funabiki and Yo-ichi Nabeshima
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 7 Issue: 1 Pages: 44-44
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-44
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 抗うつ作用と海馬神経可塑性 (2014)
  • Author(s): 小林克典
  • Journal Title: 日本医科大学医学会雑誌 Volume: 10 Pages: 6-12
  • NAID: 130004941829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeted deletion of the C-terminus of the mouse adenomatous polyposis coli tumor suppressor results in neurologic phenotypes related to schizophrenia (2014)
  • Author(s): Takanori Onouchi, Katsunori Kobayashi, Kazuyoshi Sakai, Atsushi Shimomura, Ron Smits, Chiho Sumi-Ichinose, Masafumi Kurosumi Keizo Takao, Ryuji Nomura, Akiko Iizuka-Kogo, Hidenori Suzuki,Kazunao Kondo, Tetsu Akiyama Tsuyoshi Miyakawa Riccardo Fodde and Takao Senda, Riccardo Fodde, Takao
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 7 Issue: 1 Pages: 21-21
  • DOI: 10.1186/1756-6606-7-21
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 抗うつ薬の作用メカニズム：最近の知見 (2013)
  • Author(s): 小林克典
  • Journal Title: 脳21 Volume: 16 Pages: 53-57
• [Presentation] 成体歯状回における活動依存性の神経成熟制御 (2015)
  • Author(s): 小林克典
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 成体海馬神経細胞の機能的成熟の活動依存性制御 (2014)
  • Author(s): 小林克典
  • Organizer: 第37日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 抗うつ薬SSRI投与による海馬歯状回の神経新生促進作用における5-HT4受容体の役割 (2014)
  • Author(s): 井本有基、西谷直也、永安一樹、中川貴之、金子周司、小林克典、瀬木（西田）恵里
  • Organizer: 第37日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 成体海馬における興奮抑制バランスによる神経成熟度の制御 (2014)
  • Author(s): 小林克典
  • Organizer: 第91回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 鹿児島
• [Presentation] コルチコステロンは抗うつ薬誘導性の海馬神経可塑性を促進する (2013)
  • Author(s): 小林克典, 池田裕美子, 浅田穣, 稲垣弘文, 川田智之, 鈴木秀典
  • Organizer: 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学会大会・第23回日本神経回路学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 京都