PACAP高発現マウスを用いたPTSD発症リスク個人差の神経基盤解析

• Project Area: Unraveling micro-endophenotypes of psychiatric disorders at the molecular, cellular and circuit levels.
• Project/Area Number: 25116527
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: National Institute of Genetics
• Principal Investigator: 小出 剛 国立遺伝学研究所, 系統生物研究センター, 准教授 (20221955)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2014: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2013: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: ストレス脆弱性 / マウス / 遺伝学 / 遺伝子発現 / 不安様行動 / 神経ペプチド / コルチコステロン / モデル動物 / PTSD / PACAP / マウスモデル / ストレス応答 / 個人差

Outline of Annual Research Achievements

17番染色体遠位部位の狭い染色体領域を持つコンジェニック系統が高い情動反応を示すことを見出した。さらに解析を進めた結果、ストレス応答に関与する神経ペプチドPACAPをコードするAdcyap1遺伝子がその原因であると考えられた。この遺伝子が原因であることを示すために、発現解析などの分子遺伝学的解析を進め、さらにストレス応答ホルモンの定量などを進めることで、PACAPの高発現と高いストレス応答性が関連していることを示してきた。
私たちが同定したPACAP遺伝子はヒトにおけるPTSDのリスク遺伝子として知られている。我々が見出したPACAP高発現マウスは、視床下部におけるPACAPが増加することでストレスに対する応答性が亢進しており、それによりコルチコステロンも高い。この恒常的なストレス亢進状態がどのような他の遺伝子発現の変化をもたらすか解析を行うことで、PTSDのリスクに関わる分子機構を明らかにできると期待できる。
本研究では、野生マウス系統の示す高いストレス応答性の原因の一つとして、神経ペプチドPACAPの高発現が関与していることを明らかにした。このPACAP高発現はPTSDのリスクになることが報告されており、実際、PACAP高発現マウスは拘束ストレスに対して、高いコルチコステロン応答を示すことから、よりストレスに感受性が高いことが示された。このPACAPの高い遺伝子発現は、遺伝子イントロン中の2塩基配列の繰り返し回数の違いによって生じており、遺伝子多型による発現調節メカニズムの違いがこのストレス応答にかかわっていることを示した。これまで、PACAP高発現マウスは報告されておらず、今回見出したマウスおよびトランスジェニックにより新たに作出したマウス系統は、ヒトPTSDの脆弱性モデルになると考えられ、今後本モデル動物を用いた詳細な研究への道を開いた。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Genetic mapping of escalated aggression in wild-derived mouse strain MSM/Ms: association with serotonin-related genes (2014)
  • Author(s): Takahashi A, Shiroishi T, Koide T
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 8 Pages: 156-156
  • DOI: 10.3389/fnins.2014.00156
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Segregation of a QTL cluster for home-cage activity using a new mapping method based on regression analysis of congenic mouse strains (2014)
  • Author(s): Kato S, Ishii A, Nishi A, Kuriki S, Koide T
  • Journal Title: Heredity Advance online publication Volume: 113 Issue: 5 Pages: 30-30
  • DOI: 10.1038/hdy.2014.42
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A male-specific QTL for social interaction behavior in mice mapped with automated pattern detection by a hidden Markov model incorporated into newly developed freeware (2014)
  • Author(s): Arakawa T, Tanave A, Ikeuchi S, Takahashi A, Kakihara S, Kimura S, Sugimoto H, Asada N, Shiroishi T, Tomihara K, Tsuchiya T, Koide T
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Methods Available online Volume: - Pages: 21-21
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2014.04.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Control of intermale aggression by the medial prefrontal cortex activation in the mouse (2014)
  • Author(s): Takahashi A, Nagayasu K, Nishitani N, Kaneko S, Koide T
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9(4) Issue: 4 Pages: 94657-94657
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094657
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhanced prepulse inhibition and low sensitivity to a dopamine agonist in Hesrl-knockout mice. (2014)
  • Author(s): Kouta Kanno, Hiroki Kokubo, Aki Takahashi, Tsuyoshi Koide and Shoichi Ishiura.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research Volume: 92(3) Issue: 3 Pages: 287-97
  • DOI: 10.1002/jnr.23291
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Selection for reluctance to avoid humans during the domestication of mice (2013)
  • Author(s): Goto T., Tanave A., Moriwaki K., Shiroishi T., Koide T
  • Journal Title: Genes, Brain, and Behavior Volume: 12 Issue: 8 Pages: 760-770
  • DOI: 10.1111/gbb.12088
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of both copy number variation-type and constant-type core elements in a large segmental duplication region of the mouse genome (2013)
  • Author(s): Umemori J., Mori A., Ichiyanagi K., Uno T., Koide T
  • Journal Title: BMC Genomics Volume: 14 Issue: 1 Pages: 455-455
  • DOI: 10.1186/1471-2164-14-455
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 発達過程の大脳基底核に発現するCaspr3欠損が行動に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 平田晴菜、高橋阿貴、渡邉和忠、小出剛、霜田靖
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜(パシフィコ横浜)
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] ジアゼパム抗不安効果の多様性解明に向けた野生由来ヘテロジニアスストックマウスを用いた解析 (2014)
  • Author(s): 今井悠二、松本悠貴、田邉彰、半澤直人、小出剛
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜(パシフィコ横浜)
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 背側縫線核の興奮性入力が雄マウスの攻撃行動の強度を決定する (2014)
  • Author(s): 高橋阿貴、小出剛
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜(パシフィコ横浜)
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 野生由来マウスの行動のストレス応答に関するゲノムマッピングと遺伝子解析 (2014)
  • Author(s): 田邉彰、高橋阿貴、小出剛
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜(パシフィコ横浜)
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 高自発活動マウスの分子遺伝学的解析によりEdem1は候補遺伝子より除外される (2014)
  • Author(s): 小出剛、石井亜矢子、細川暢子、西明紀
  • Organizer: 第37回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜(パシフィコ横浜)
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 野生由来ヘテロジニアスストックマウスを用いた従順性行動に関わる遺伝子座の探索 (2014)
  • Author(s): 松本悠貴、後藤達彦、中岡博史、田邉彰、井ノ上逸朗、Richard Mott、小出剛
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌(札幌コンベンションセンター)
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] 野生由来ヘテロジニアスストックマウスを用いて明らかにするジアゼパム抗不安効果の遺伝的多様性 (2014)
  • Author(s): 今井悠二、松本悠貴、田邉彰、小出剛、半澤直人
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌(札幌コンベンションセンター)
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] 日本産野生由来マウス系統MSMの行動遺伝学が明らかにする実験用マウスPACAP遺伝子の進化 (2014)
  • Author(s): 田邉彰、石井亜矢子、高橋阿貴、小出剛
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌(札幌コンベンションセンター)
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] Genetic analysis of anxiety-like behavior using wild-derived mouse resources: Consomic strains and heterogeneous stock (2014)
  • Author(s): Tsuyoshi Koide
  • Organizer: Gordon Research Conference "Genes & Behavior"
  • Place of Presentation: Galveston, TX, USA
  • Invited
• [Presentation] Genetic mapping and molecular analysis of behavioral response to stress in wild-derived mouse strain (2013)
  • Author(s): Tanave A, Takahashi A, Toshihiko S, Koide T
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Interacting molecules of the cell adhesion molecule Caspr3 expressed in the basal ganglia (2013)
  • Author(s): Hirata. H., Juzoh, U., Koide, T., Watanabe, K., Shimoda, Y
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Genetic analysis on tame behavior using wild-derived mice (2013)
  • Author(s): Goto, T., Koide, T.
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Genetic dissection of clustered QTLs related to strain difference of home-cage activity (2013)
  • Author(s): Koide, T., Ishii, A., Nishi, A., Umemori, J., Kuriki, S., Kato, S.
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] Escalated aggression by the activation of 5-HT system via glutamate in the dorsal raphe nucleus (2013)
  • Author(s): 5. Takahashi, A., Koide, T.
  • Organizer: Neuro 2013
  • Place of Presentation: Kyoto
• [Presentation] 野生由来ヘテロジニアスストックを用いたマウス従順性の新たな遺伝解析法の確立 (2013)
  • Author(s): 後藤達彦、小出剛
  • Organizer: 第60回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 筑波
• [Presentation] 野生由来ヘテロジニアスストックマウス作製過程におけるアレル頻度のシミュレーション (2013)
  • Author(s): 小出剛、高野敏行、後藤達彦
  • Organizer: 第60回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 筑波
• [Presentation] 群飼育マウスにおける上下関係が行動に与える影響
  • Author(s): 長澤達弘、高橋阿貴、田邉彰、小出剛、榊原啓之、保田倫子、下位香代子
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Book] マウス実験の基礎知識 第２版 (2013)
  • Author(s): 小出剛 編
  • Total Pages: 222
  • Publisher: オーム社